Detailansicht
Development of theoretical approaches for tackling assay interference in high-throughput screening
Vincenzo Palmacci
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Pharmazie
Betreuer*in
Johannes Kirchmair
DOI
10.25365/thesis.79083
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11504.57308.580043-7
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Wirkstoffforschung gehört zu den zeitaufwändigsten und ressourcenintensivsten wissenschaftlichen Unternehmungen. Entsprechende Programme erstrecken sich oft über mehr als ein Jahrzehnt und sind durch hohe Misserfolgsraten gekennzeichnet, was die Entwicklung neuer Therapeutika zu einer äußerst anspruchsvollen Aufgabe macht. In den vergangenen drei Jahrzehnten haben alle Phasen der Wirkstoffentwicklung tiefgreifende Veränderungen erfahren, die sowohl durch Fortschritte in experimentellen Methoden als auch durch neue computergestützte Verfahren vorangetrieben wurden. Diese beiden Bereiche sind zunehmend miteinander verknüpft – von der Zielstrukturidentifikation und Hit-Selektion bis hin zur Leitstruktur-Optimierung und darüber hinaus. Dadurch hat sich die Wirkstoffforschung von einem weitgehend empirischen Ansatz zu einem stärker datengetriebenen und systematischen Prozess gewandelt. Zu den einflussreichsten Entwicklungen zählt die automatisierte Testung, die es ermöglicht, den chemischen Raum schnell und systematisch nach neuen bioaktiven Substanzen zu durchsuchen. An vorderster Front steht hier das Hochdurchsatz-Screening (HTS), das die parallele Testung von Hunderttausenden Verbindungen gegen biologische Zielstrukturen pro Tag erlaubt. Trotz seines Umfangs und seiner Effizienz erzeugt HTS jedoch häufig Daten von begrenzter Zuverlässigkeit – bedingt durch Rauschen, Assay-Artefakte und substanzinduzierte Interferenzen. Mit der Zunahme von Automatisierung und komplexeren Assay-Designs ist auch die Menge und Vielfalt der erzeugten Screening-Daten gewachsen – was den Bedarf an effektiven in-silico-Lösungen entsprechend erhöht hat. Diese Entwicklung hat zur Etablierung der Cheminformatik beigetragen, die sich der Extraktion aussagekräftiger Muster und prädiktiver Erkenntnisse aus umfangreichen chemischen und biologischen Datensätzen widmet. In dieser Dissertation werden die Stärken und Schwächen des HTS detaillierter untersucht, wobei insbesondere die Bedeutung einer höheren Spezifität von Screening-Ergebnissen betont wird, um kostspielige Folgeuntersuchungen falsch-positiver Hits zu vermeiden. Ein besonderer Fokus liegt auf assay-interferierenden Verbindungen und ihren potenziell verfälschenden Effekten auf die Hit-Selektion. Die Arbeit umfasst eine Sammlung veröffentlichter Studien, die sich mit dieser Problematik befassen, sie im Kontext der bestehenden Literatur einordnen und ihren Beitrag zur Entwicklung robusterer, datenzentrierter Methoden zur Priorisierung von Hits herausstellen.
Abstract
(Englisch)
Drug discovery is one of the most time-consuming and resource-intensive scientific endeavors. Campaigns often span more than a decade and are characterized by high failure rates, making the development of new therapeutics a formidable challenge. Over the past three decades, every stage of the drug discovery pipeline has undergone substantial transformation, driven by advances in both experimental methodologies and computational techniques. These two domains have become increasingly integrated across nearly every stage of the pipeline: from target identification and hit selection to lead optimization and beyond, contributing to the transformation of drug discovery from a largely empirical endeavor into a more data-driven and systematic process. Among the most impactful advancements, automated testing has revolutionized drug discovery by enabling rapid and systematic exploration of chemical space in search of new bioactive compounds. At the forefront of this shift is high-throughput screening (HTS), which allows for the parallel testing of hundreds of thousands of compounds against biological targets daily. Despite its scale and efficiency, HTS generates data that often suffers from limited reliability due to noise, assay artifacts, and compound-induced interference. As automation and assay design have increased the volume and complexity of screening outputs, the need for effective in-silico solutions has grown in parallel. This demand has fostered the rise of cheminformatics, dedicated to extracting meaningful patterns and predictive insights from large-scale chemical and biological datasets. In this thesis work, we explore the strengths and limitations of HTS in greater detail and underscore the importance of improving the specificity of screening readouts to prevent the costly pursuit of false-positive hits. Special attention is given to assay-interfering compounds and their confounding effects on hit selection. This thesis presents a collection of published works addressing this challenge, placing them within the context of existing literature and highlighting their contribution to the development of more robust, data-centric methods for hits de-prioritization.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Maschinelles Lernen Assay-Interferenz Cheminformatik Wirkstoffentdeckung Hochdurchsatz-Screening Biologische Assays
Schlagwörter
(Englisch)
Machine learning Assay interference Cheminformatics Drug discovery High-throughput screening Biological assays
Autor*innen
Vincenzo Palmacci
Haupttitel (Englisch)
Development of theoretical approaches for tackling assay interference in high-throughput screening
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
91 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Daniel Reker ,
Igor Tetko
Klassifikation
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen
AC Nummer
AC17619256
Utheses ID
76822
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |