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Immunomodulatory effects of short-chain fatty acids on HDAC1 deficient CD4+ T cells
Felix Pinter
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Molecular Microbiology, Microbial Ecology and Immunobiology
Betreuer*in
Clarissa Campbell Menezes
DOI
10.25365/thesis.78967
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14096.49824.294288-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Weltweit sind circa 2 Milliarden Menschen von einem durch Boden übertragenen und im Darm lebenden Helminth infiziert, wodurch sie viele schwerwiegende körperliche Schäden erleiden und in Extremfällen auch sterben können. Als Antwort auf eine Infektion mit diesem Parasiten mobilisiert der menschliche Körper das angeborene und erworbene Immunsystem, um die Infektion zu bekämpfen. Helfer T Zellen wie zum Beispiel Th2, Th9 oder Treg sind in diesem Unterfangen unentbehrlich, weshalb sie der Fokus von viele immunologischen Studien sind. Zur Überraschung vieler Forscher wurden weltweit eine Mehrzahl an Studien veröffentlicht, in welchen eine Infektion mit einem Darmparasiten positive Auswirkungen auf eine Vielzahl an Krankheiten wie zum Beispiel Colitis, Arthritis, Asthma und durch COVID-19 verursachten Zytokin-sturm hat. Einhergehend mit diesen Infektionen ist ein Wechsel in der Zusammensetzung des Microbioms des Hosts, wodurch erhöhte Konzentration von kurzen Fettsäuren im Darm erzeugt wird. Diese Fettsäuren wirken als Immuno-modulatoren und sind fähig Histondeacetylasen zu inhibieren. Diese Histondeacetylasen sind Schlüsselenzyme in der Regulation des Acetylierungsgrades von Histonen und Proteinen. Eine Inhibierung von Histondeacetylasen führt zu einem höheren Acetylierungsgrades des Chromatins, wodurch es weniger kompakt und dadurch zugänglicher für Transkriptionsfaktoren ist. HDAC1 ist eine dieser Histondeacetylasen und ist essenziell für das Zellart spezifische Transkriptionsprogramm von T Helfer Zellen. In dieser Thesis wurde untersucht, wie sich kurze Fettsäuren und HDAC1 auf die Expression von Transkriptionsfaktoren und Zytokinen von Th2, Th9 and Treg Zellen auswirkt, um dadurch mehr Einsicht in die komplexe Host-Parasit Dynamik zwischen Menschen und Darmparasiten zu erlangen. Butyrat, Propionat und Acetat wurden an in-vitro T Zell Kulturen getestet, wobei Butyrat als effektivste kurze Fettsäure in der Modulierung von diesen Zellen identifiziert wurde. Butyrate schwächte die Zellwachstumsrate von T Helfer Zellen, induzierte die Expression von FOXP3 in Th9 Zellen und erhöhte die IL-4 Expression in Th2 Zellen. Mit der Hilfe von HDAC1floxCD4Cre Mäusen, welche einen konditionellen Knockout für das hdac1 Allel besitzen, wurde zusätzlich der Einfluss von HDAC1 auf die durch kurze Fettsäuren erzeugten Effekte thematisiert. Diese Dynamik zwischen kurzen Fettsäuren und HDAC1 wurde untersucht in naiven sowie auch aktivierten CD4+ T Helfer Zellen. Abschließend wurde auch ein Initialexperiment ausgeführt, welches einen möglichen Mechanismus in dem FOXP3 auf dem Il-9 Genlocus direkt bindet und dadurch dessen Expression inhibiert erforscht.
Abstract
(Englisch)
Around 2 billion people are infected with a soil-transmitted helminth (STH) worldwide, which can have detrimental effects on the body and even cause morbidity in extreme cases. In order to defend against this infection an immune response against this parasite is mounted by the innate and adaptive immune system of the host. CD4+ T helper cell subsets such as Th2, Th9 and regulatory T (Treg) cells are key contributors to this immune response and therefore have been the focus of several investigations in the field. Interestingly, various studies on report that the infection with an STH can also has beneficial effect in various diseases such as colitis, arthritis and COVID-19 related cytokine storm. Shifts in the microbiome composition caused by infection with a STH leads to in an increase of short-chain fatty acids (SCFAs) in the host. These SCFAs have been identified to possess immunomodulatory capabilities as they are able to inhibit histone deacetylases (HDACs), a key group of enzymes that regulate the acetylation status of histones as well as proteins. In general, HDAC inhibition results increases histone acetylation which allows for the chromatin to be in a more accessible structure and permissible for transcription. HDAC1 is a class I histone deacetylase and a key epigenetic regulator of the lineagespecific transcriptional programming in T helper cell subsets. In this thesis the SCFA-HDAC1 axis and its implication in the expression of key transcription factors and cytokines of Th2, Th9 and Treg cells were investigated to gain more insight into the host-parasite dynamics and possible novel treatment avenues. Butyrate has been identified as the most potent driver of CD4+ T cell modulation compared to propionate and acetate. When administered to in vitro cell cultures, butyrate negatively impacts cell proliferation, promotes the expression of FOXP3 during Th9 polarization and increases IL-4 expression in Th2 cells. Together with these findings, the function of HDAC-1 as a T cell regulator and putative butyrate target was investigated through the use of HDAC1floxCD4Cre mice, which possess a conditional knockout of the hdac-1 allele in all conventional T cells. These effects were investigated both in naïve CD4+ T cells and on cultures of already committed/activated CD4+ T cells. Finally, a pilot experiment that investigates a possible mechanism by which butyrate downregulates Interleukin-9 (IL-9) expression in Th9 cells via induction of FOXP3 expression was conducted.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
CD4+ T Zellen HDAC-1 kurzkettige Fettsäuren Transkriptionsfaktor Zytokin Heligmosomoides polygyrus Mus musculus
Schlagwörter
(Englisch)
CD4+ T cells HDAC1 short-chain fattyacids transcriptionfactor cytokine Heligmosomoides polygyrus Mus musculus
Autor*innen
Felix Pinter
Haupttitel (Englisch)
Immunomodulatory effects of short-chain fatty acids on HDAC1 deficient CD4+ T cells
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
73 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Clarissa Campbell Menezes
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.00 Naturwissenschaften allgemein. Allgemeines ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC17605911
Utheses ID
76889
Studienkennzahl
UA | 066 | 830 | |