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Hybrid model development in (bio)chemical heterogeneous population systems
Michiel Busschaert
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Molekulare Biologie
Betreuer*innen
Florence Vermeire ,
Steffen Waldherr
DOI
10.25365/thesis.79221
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-15014.48427.515397-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Viele Prozesse in der chemischen und biochemischen Industrie sind durch komplexe Phänomene gekennzeichnet, die ihren Ursprung in verschiedenen Mechanismen haben. Eine Eigenschaft, die viele dieser Prozesse gemeinsam haben, ist das Vorhandensein eines Zweiphasensystems, bei dem eine der Phasen aus (oft festen) zerstreuten Einheiten oder Partikeln besteht und die andere Phase eine kontinuierliche flüssige Phase darstellt. Die zerstreute Partikel interagieren häufig mit dem umgebenden kontinuierlichen Medium oder miteinander. Zum Beispiel entstehen bei der pharmazeutischen Kristallisation feste Kristalle aus gelösten Substanzen in einer Flüssigkeit. Auch einzellige, verteilte Lebewesen können bestimmte Funktionen ausüben, sowie die Produktion von Molekülen während der Fermentation oder den Abbau schädlicher Stoffe in Abwässern. Solche Systeme werden zusammenfassend als heterogene Populationssysteme bezeichnet, in denen sich einzelne Einheiten (z.B. eine einzelne Zelle oder ein Kristall) geringfügig voneinander unterscheiden, jedoch viele gemeinsame Eigenschaften aufweisen.
Solche heterogenen Populationssysteme können mathematisch durch ein Populationsbilanzmodell (PBM) beschrieben werden. Dieses deterministisches Rahmenwerk beschreibt die zeitliche Entwicklung der heterogenen Population mithilfe einer partiellen Differenzialgleichung in Kombination mit gewöhnlichen Differenzialgleichungen. Das PBM stellt eine generalisierte Struktur dar, die an verschiedene heterogene Populationssysteme angepasst werden kann. Jedoch enthält das PBM bestimmte Terme, die identifiziert werden müssen, um die Systemdynamik für praktische Anwendungen aufzulösen. Diese Dissertation untersucht und entwickelt verschiedene Methoden zur Identifikation dieser unbekannten Terme. Es werden zwei Ansätze unterschieden: die wissensbasierte Identifikation unter Einbeziehung von Expertenwissen aus der Literatur, sowie die datenbasierte Identifikation, die auf experimentelle Beobachtungen stützt. In beiden Fällen wird der jeweilige Ansatz mit der PBM-Theorie kombiniert, demnach entsteht ein hybrides Modell.
Als erstes praktisches Beispiel, wird die Erfassung und Auswertung von Daten aus der Durchflusszytometrie berücksichtigt, welche dazu dient, die Heterogenität im System mit hoher Durchsatzrate zu charakterisieren und zu quantifizieren. Zu diesem Zweck wird ein Verfahren entwickelt, das auf einem physikalischen Modell der Lichtstreuung basiert, mit dem Ziel, die Lichtstreueigenschaften mit dem Zelldurchmesser in Beziehung zu setzen. Dieses wird angewandt, um die Zellgrößenverteilung innerhalb einer Algenkultur zu schätzen.
Ein neues Rahmenwerk, das das PBM mit der Flußbilanzanalyse (FBA) kombiniert, wird hergeleitet. Letztere ist ein Ansatz zur Beschreibung des zellulären Verhaltens auf Basis des Stoffwechselnetzwerks, wobei auf Expertenwissen aus Online-Datenbanken zurückgegriffen wird. Der neuartige Ansatz wird zuerst an einem Escherichia coli-Modell zur Validierung geprüft. Anschließend wird die Methode auf einem genomweites metabolisches Modell der Grünalgenart Chlamydomonas reinhardtii erweitert. Die neuartige Methode wird anhand des kleinmaßstäblichen Modells validiert und verifiziert, das mögliche Anwendungsfälle aufzeigt. Darüber hinaus kann die Methode für das genomweite C. reinhardtii Modell formuliert werden. In Bezug auf eine Parameterschätzung in dem Modell werden einige Schwächen beobachtet. Diese können hauptsächlich auf numerische Artefakte in der Modelllösung und auf den Mangel an der richtigen Art von Versuchsdaten zurückgeführt werden. Einige potenzielle Verbesserungen/Lösungen hierzu werden diskutiert.
Eine zweite Methode zur Systemidentifikation, diesmal basiert auf datengetriebenen Ansätze, zur Ableitung kinetischer Raten im PBM, bei der Gauß-Prozess-Regression (GPR) in Kombination mit dem PBM verwendet wird. Zwei Varianten dieser Methode werden untersucht. Die erste nutzt die experimentellen Algendaten in Kombination mit den PBM-Gleichungen verwendet. Diese werden im Rahmen der GPR angepasst, um anhand des experimentellen Datensatzes die Zellteilungsrate abzuleiten. Die zweite Variante basiert auf einer Transformation des PBM in ein reduziertes, auf Momenten basierendes Modell. Das reduzierte Modell wird mit GPR kombiniert, um die Wachtumskinetik und Keimbildungskinetik in einem Kristallisationssystem abzuleiten. Dieses wird durch ein simuliertes kontinuierliches Kristallisationsmodell dargestellt. Der Einfluss des Messrauchens wird berwertet und es zeigt sich, dass die GPR in der Lage ist, diese Unsicherheit in der Beschreibung der kinetischen Raten zu quantifizieren. In beiden Varianten werden die abgeleiteten Kinetiken erfolgreich zur Simulation des heterogenen Populationssystems verwendet.
Das Ziel dieser Dissertation ist, verschiedene Ansätze zur Systemidentifikation in einem PBM zu generalisieren. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der methodischen Entwicklung, indem spezifische Fallstudien zur Veranschaulichung verwendet werden. Die entwickelten Werkzeuge zur Systemidentifikation eröffnen Möglichkeiten für den Einsatz des PBM zur Simulation, Auslegung, Messung und Regelung physikalischer heterogener Populationssysteme.
Abstract
(Englisch)
Many processes within the chemical and biochemical industry are characterized by complex phenomena that originate from various mechanism. A property shared by many of these processes, is the presence of a two-phase system, where one of the phases corresponds with (often solid) dispersed entities or particles, and the other phase is a continuous fluid phase. The dispersed particles often interact with the surrounding continuous medium, or with each other. For example, in pharmaceutical crystallization, solid crystals form from dissolved solutes in a liquid. Or, dispersed unicellular life forms can perform certain functions, such as molecule production in fermentation, or removal of harmful components in wastewater. Collectively, these systems are called heterogeneous population systems, where individual entities (e.g., a single cell or crystal) are slightly different from each other, but still share many common properties.
Such heterogeneous population systems can be mathematically described as a Population Balance Model (PBM). This deterministic framework describes the time-dependent evolution of the heterogeneous population using a partial differential equation in combination with ordinary differential equations. The PBM provides a generalized structure that can be adapted to various heterogeneous population systems. However, the PBM contains certain terms that need to be identified in order to resolve the system dynamics for practical applications. This dissertation explores and develops different methods to identify these unknown terms. Two approaches are distinguished: the knowledge-driven identification, using expert information from literature, and data-driven identification, relying on experimental observations. In both cases, the approach is merged with the PBM theory, constituting a hybrid model.
As a first practical example, the collection and processing of data from flow cytometry is considered, which is used to characterize and quantify heterogeneity in the system at a high-throughput rate. For this purpose, a procedure is developed, which utilizes a physical model of light scattering aiming to relate light scattering properties with cell diameter. This is applied to estimate size distribution within an algae culture from experimental data.
A novel framework combining PBM with Flux Balance Analysis (FBA) is proposed. The latter is an approach that describes cellular behavior from its metabolic network, relying on expert knowledge available in online databases. The novel approach is first tested against a small-scale Escherichia coli network as validation. The method is then extended to a genome-scale metabolic model of green algae species Chlamydomonas reinhardtii. The novel method is validated and verified based on the small-scale model, which demonstrates potential use cases. In addition, the method can be formulated for the genome-scale C. reinhardtii model. With respect to a parameter estimation in this model, some shortcomings are observed. These mainly originate from numerical artifacts in the model solution, and from a lack of the right type of experimental data. Some potential improvements/solutions towards this are discussed.
A second system identification method relies on data-driven approaches to infer kinetic rates in the PBM. This utilizes Gaussian Process Regression (GPR) in combination with the PBM. Two variants of this method are tested. The first utilizes the experimental algae data, in combination with the PBM equations. These are adapted within the GPR framework, in order to infer the cell division rate using the experimental dataset. The second variant relies on a transformation of the PBM into a reduced moments-based model. The reduced model is combined with GPR to infer growth and nucleation kinetics in a crystallization system. This is represented via a simulated continuous crystallization model. The influence of measurement noise is evaluated, and indicates that the GPR is able to quantify this uncertainty in its description of kinetic rates. In both variants, the inferred kinetics are successfully used to simulate the heterogeneous population system.
The dissertation aims to generalize different approaches for system identification in a PBM. The focus lies on methodological development while using specific case studies for demonstration. The developed system identification tools provide opportunities for the use of the PBM to simulate, design, measure, and control physical heterogeneous population systems.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Populationsbilanz Gaußprozesse Flußbilanzanalyse Hybrides Modellentwickelung
Schlagwörter
(Englisch)
Population Balance Gaussian Processes Flux Balance Analysis Hybrid Model Development
Autor*innen
Michiel Busschaert 
Haupttitel (Englisch)
Hybrid model development in (bio)chemical heterogeneous population systems
Paralleltitel (Deutsch)
Entwicklung hybrider Modelle in (bio)chemischen heterogenen Populationssystemen
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
xxiii, 141 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Alexander Schaum ,
Simon Kuhn
AC Nummer
AC17637097
Utheses ID
76899
Studienkennzahl
UA | 794 | 685 | 490 |