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Novel compounds targeting β1-containing GABAA receptors
identification and pharmacological characterization of subtype-selective modulators
Celina Haller
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Sophia Khom-Steinkellner
DOI
10.25365/thesis.78998
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25454.49508.394988-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Hintergrund: GABAA-Rezeptoren regulieren die inhibitorische Neurotransmission im Gehirn der Säugetiere und sind aus 5 Untereinheiten aufgebaut. Insgesamt sind 19 GABAA-Rezeptor-Untereinheiten bekannt, die unterschiedliche Verteilungsmuster und Expressionslevel im Gehirn aufweisen. Diese Vielfalt ermöglicht die Bildung zahlreicher GABAA-Rezeptor-Subtypen mit unterschiedlichen physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften. Einige davon, wie jene, die β1-Untereinheiten enthalten, sind bislang nur unzureichend charakterisiert. Durch die Identifizierung und Entwicklung subtypspezifischer GABAA-Rezeptor-Modulatoren könnten neue Tools entstehen, um die regionale Verteilung und die physiologische Funktion dieser Subtypen gezielt zu untersuchen. Zielsetzung: Die Ziele meiner Masterarbeit umfassten i.) die Identifikation β1-Untereinheit-selektiver GABAA-Rezeptor-Modulatoren aus einer Serie von Pyrazolochinolinon (PQ) - Verbindungen, gefolgt von deren detaillierter pharmakologischer Charakterisierung sowie ii.) die Untersuchung potenzieller Off-Target-Effekte (d. h. Interaktionen mit dem häufigsten GABAA-Rezeptor-Subtyp) einer Reihe von Naturstoffderivaten. Materialien und Methoden: GABAA-Rezeptor-Subtypen (α1β2γ2, α1β2, α1β3, α1β1) wurden in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und die Effekte der Substanzen auf GABA-induzierte Ströme (IGABA) oder die spontane Aktivität von β1- und β3-Homopentameren mittels der zwei-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik untersucht. Ergebnisse: Meine Experimente liefern weitere Evidenz für die β1-selektive GABAA-Rezeptor-Modulation durch die kürzlich identifizierten Substanzen aus der PQ-Serie. Weiters zeigten die von mir erhobenen Daten, dass die selektiven Substanzen nicht an β1- oder β3-Homopentameren sowie den in vivo häufiger vorkommenden GABAA-Rezeptor-Subtypen (α1β2 und α1β2γ2) wirksam sind. Zudem zeigten meine Daten, dass nahezu alle Verbindungen der zweiten getesteten Serie IGABA an α1β2γ2-Rezeptoren nicht signifikant modulieren mit Ausnahme einer Substanz, die unerwarteterweise eine funktionelle β1-selektive Modulation unabhängig von der Benzodiazepin-Bindungsstelle sowie eine direkte Aktivierung des Rezeptors in Abwesenheit von GABA zeigte. Diskussion: Die Identifizierung und detaillierte Charakterisierung neuer subtypselektiver Modulatoren könnte helfen die in vivo Rolle der bislang wenig untersuchten β1-haltigen GABAA-Rezeptoren besser zu verstehen. Diese könnten, aufgrund ihrer vermutlich geringen Expressionslevel und ihrer begrenzten regionalen Verteilung im Gehirn, wichtige Angriffspunkte für zukünftige pharmakologische Therapien darstellen.
Abstract
(Englisch)
Background: GABAA receptors regulate inhibitory neurotransmission in the mammalian brain and are composed of five subunits. In total, 19 GABAA receptor subunits, with varying regional distribution patterns and expression levels throughout the brain, have been identified. This variety enables the formation of multiple GABAA receptor subtypes with diverse physiological and pharmacological properties. As some subtypes, such a β1-containing subtypes, remain relatively underexplored, it is of special interest to identify modulators that specifically target these receptors. Such modulators could serve as molecular tools to further investigate their physiological function. Aims: The aims of my thesis included i.) identification of novel β1-subunit-selective GABAA receptor modulators followed by their in-depth pharmacological characterization from a series of pyrazoloquinolinone compounds as well as ii.) investigation of potential off-target effects (i.e. interaction with the most abundant GABAA receptor subtype) by a series of natural product derived compounds. Materials and Methods: GABAA receptors (α1β2γ2, α1β2, α1β3, α1β1) were expressed in Xenopus laevis oocytes and compound effects on either GABA-induced chloride currents (IGABA) or spontaneous activity of β1 or β3 homopentamers were investigated using the two-microelectrode voltage clamp technique. Results: My experiments provided further evidence for the β1-selective modulation of GABAA receptors by the recently identified compounds and excluded interactions with β1 or β3 homomers as well as the more abundant α1β2 and α1β2γ2 subtypes. Furthermore, my data showed that nearly all compounds from the second tested series did not significantly enhance IGABA at α1β2γ2 receptors, except for one compound that unexpectedly exhibited functional β1-selective modulation independent of the benzodiazepine binding site, as well as direct receptor activation in the absence of GABA. Discussion: My data may aid in further investigating and characterizing the hitherto underexplored β1-containing GABAA receptors in vivo. These may represent important targets for pharmacological agents, due to their assumedly low abundance and restricted regional distribution in the brain.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GABA GABAA-Rezeptor 2-Mikroelektroden-Spannungsklemmtechnik beta-Selektivität GABAA-Rezeptor-Modulator Elektrophysiologie
Schlagwörter
(Englisch)
GABA GABAA Receptor 2-Microelectrode Voltage Clamp Technique beta-selectivity GABAA Receptor Modulation Electrophysiology
Autor*innen
Celina Haller
Haupttitel (Englisch)
Novel compounds targeting β1-containing GABAA receptors
Hauptuntertitel (Englisch)
identification and pharmacological characterization of subtype-selective modulators
Paralleltitel (Deutsch)
Neue Wirkstoffe zur Modulation β1-haltiger GABAA-Rezeptoren
Paralleluntertitel (Deutsch)
Identifikation und Charakterisierung von subtypselektiven Modulatoren
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
iii, 80 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Sophia Khom-Steinkellner
Klassifikation
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie
AC Nummer
AC17607403
Utheses ID
77058
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |