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Molecular dynamics simulation of the Gβ1γ2 complex carrying the L30F mutation associated with GNB1 encephalopathy
Gabriele Habison
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.79167
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-22978.69073.252889-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die GNB1-Enzephalopathie ist eine seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch Mutationen im GNB1-Gen verursacht wird, welches für die Gβ1-Untereinheit von heterotrimeren G-Proteinen codiert. Unter diesen Mutationen zeigt die Variante L30F ein abweichendes klinisches Erscheinungsbild im Vergleich zu anderen pathogenen Varianten. Diese Arbeit untersucht mithilfe molekulardynamischer (MD) Simulationen die strukturellen und dynamischen Auswirkungen der L30F-Mutation auf den Gβ1γ2-Komplex. Sowohl Wildtyp als auch Mutante wurden simuliert, um Unterschiede in freier Energie, Protein-Stabilität und Flexibilität zu analysieren. Die Auswertung umfasste die Berechnung von ΔΔG, Root Mean Square Deviation (RMSD), Root Mean Square Fluctuation (RMSF) sowie der Aminosäuren-Interaktionen auf Basis nicht-gleichgewichts MD-Simulationen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die L30F-Mutation den Gβ1γ2-Komplex nicht signifikant destabilisiert. Es wurden lediglich geringfügige strukturelle Abweichungen und lokale Fluktuationen beobachtet. Der berechnete ΔΔG-Wert von –2,74 kJ/mol weist auf eine nur leicht stabilisierende Wirkung hin. Diese Befunde stimmen mit früheren funktionellen Studien überein, die keine signifikante Beeinträchtigung der G-Protein-Interaktionen ergaben. Die Analyse der Aminosäuren-Interaktionen identifizierte vier Gγ2-Aminosäuren, Val30, Ala34, Leu37 und Met38, die mit L30F interagieren und zur lokalen Stabilisierung beitragen könnten. Diese Arbeit liefert strukturelle Einblicke in die potenziellen molekularen Auswirkungen der L30F-Mutation und unterstreicht die Notwendigkeit weiterführender Untersuchungen zu nachgeschalteten Signalwegen, die möglicherweise die beobachteten pathogenen Effekte erklären.
Abstract
(Englisch)
GNB1 encephalopathy is a rare neurodevelopmental disorder caused by mutations in the GNB1 gene, which encodes the Gβ1 subunit of heterotrimeric G proteins. Among these mutations, the L30F mutation has shown divergent clinical characteristics compared to other pathogenic variants. This study investigates the structural and dynamic consequences of the L30F mutation on the Gβ1γ2 complex using molecular dynamics (MD) simulations. Simulations of both the wildtype and mutant forms were performed to assess differences in free energy, structural stability and flexibility. Analyses included calculations of ΔΔG, root mean square deviation (RMSD), root mean square fluctuation (RMSF) and residue-residue interactions based on non-equilibrium MD approaches. The results suggest that the L30F mutation does not significantly destabilize the Gβ1γ2 complex, with only minor structural deviations and local fluctuations observed. A calculated ΔΔG value of –2.74 kJ/mol indicates only a slight stabilizing effect. These findings align with previous functional assays, which showed no significant impairment of G protein interactions. Residue-residue interaction analysis identified four Gγ2-residues, Val30, Ala34, Leu37, and Met38, that interact with L30F and are important for local stabilization. This study offers structural information regarding the potential molecular impact of the L30F mutation and points out the value of further investigations focusing on downstream signaling pathways, which may explain the observed pathogenic effects.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GNB1 Enzaphalopathie
Schlagwörter
(Englisch)
GNB1 Encepahlopathy MD Simulation free energy calculation L30F mutation Gβ1γ2 beta 1 gamma 2
Autor*innen
Gabriele Habison
Haupttitel (Englisch)
Molecular dynamics simulation of the Gβ1γ2 complex carrying the L30F mutation associated with GNB1 encephalopathy
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
VIII, 52 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikationen
35 Chemie > 35.76 Aminosäuren. Peptide. Eiweiße ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC17630185
Utheses ID
77368
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |