Detailansicht
Uncovering lipidome modulations during platelet production and dysfunction
Bianca de Jonckheere
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften: Chemie
Betreuer*in
Robert Ahrends
DOI
10.25365/thesis.80089
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-27019.63232.203697-9
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Thrombozyten sind für die Hämostase, den Gefäßerhalt und die Immunantwort unerlässlich. Dennoch sind die molekularen Prozesse, die ihre Produktion aus Megakaryozyten (MKs) im Knochenmark steuern, sowie jene, die ihrer Funktion zugrunde liegen, noch nicht vollständig verstanden. Lipide spielen vielfältige Rollen in der Thrombozytenbiologie. Sie unterstützen die Formveränderung während der Aktivierung, fördern die Fibrinbildung zur Stabilisierung des Blutgerinnsels und wirken als Signalmoleküle, indem sie die Rekrutierung anderer Zellen an den Ort der Gefäßverletzung vermitteln. Neue Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass Lipide auch zentrale Modulatoren in der Entwicklung von MKs und folglich in der Thrombozytenbiogenese sind. Eine umfassende molekulare Karte der MKs während der Megakaryopoese liegt jedoch bislang nicht vor. Diese Dissertation adressiert diese Forschungslücken durch den Einsatz von massenspektrometrie-basierter Lipidomik in Kombination mit Proteomik, um das mechanistische Verständnis der lipidgesteuerten molekularen Signalwege während der Thrombozytenproduktion zu erweitern. Die Ergebnisse zeigen, dass die Megakaryopoese mit einer erhöhten Fettsäureaufnahme und De-novo-Lipidsynthese einhergeht, was zu einem anionischen Membranphänotyp führt. Dieser begünstigt die Rekrutierung von Signalproteinen an die Plasmamembran, die für die Prothrombozytenbildung essenziell sind. Darüber hinaus wird ein Zusammenhang zwischen Veränderungen im Lipidom und einer beeinträchtigten Thrombozytenaggregation bei leichten bis mittelschweren Blutungsstörungen hergestellt. Insbesondere konnten spezifische Lipidveränderungen in den Thrombozyten von PatientInnen mit ungeklärten Thrombozytenfunktionsstörungen identifiziert werden, die möglicherweise zur Blutungsneigung beitragen. Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die entscheidende Rolle der Membranlipid-Remodellierung in der Megakaryopoese, der Prothrombozytenbildung und der Thrombozytenfunktion. Durch die Hervorhebung der klinischen Relevanz eines ausbalancierten Lipidoms schafft sie eine Grundlage für die Implementierung der Lipidomik in die hämatologische Forschung und eröffnet neue Ansätze für die Entdeckung von Biomarkern und die Entwicklung gezielter Therapien bei Thrombozytenstörungen, die die Thrombozytenzahl oder -aktivität beeinflussen.
Abstract
(Englisch)
Platelets are essential for hemostasis, vascular health, and immune responses. However, the molecular processes governing their production from bone marrow megakaryocytes (MKs) and those responsible for platelet function are still not fully understood. Lipids play diverse roles in platelet biology, including aiding shape change during activation, supporting fibrin generation for stable clot formation, and mediating signaling, thereby recruiting other cells to the site of vascular injury. Emerging evidence indicates that lipids are also key modulators in MK development and, consequently, in platelet biogenesis. Yet, a comprehensive molecular map of MKs during megakaryopoiesis is lacking. This thesis addresses these gaps by utilizing mass spectrometry-based lipidomics, combined with proteomics, to extend the mechanistic understanding of lipid-driven molecular pathways during platelet production. The findings demonstrate that megakaryopoiesis involves increased fatty acid uptake and de novo lipid synthesis, leading to an anionic membrane phenotype that facilitates plasma membrane recruitment of essential signaling proteins for proplatelet formation. Additionally, it establishes a link between lipidome alterations and impaired platelet aggregation in mild to moderate bleeding disorders. Specifically, distinct lipid changes were identified in the platelets of patients with unexplained platelet function defects, which may contribute to bleeding. Overall, this work highlights the critical role of membrane lipid remodeling in megakaryopoiesis, proplatelet formation, and platelet function. By emphasizing the clinical significance of a balanced lipidome, it offers a foundation for implementing lipidomics into hematology research and provides an entry point for biomarker discovery and the development of targeted therapies for platelet disorders that affect platelet count or activity.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Megakaryozyten Thrombozyten Lipidomik Multiomik Thrombozytenfunktionsstörung
Schlagwörter
(Englisch)
megakaryocytes platelets lipidomics multiomics platelet function defects
Autor*innen
Bianca de Jonckheere 
Haupttitel (Englisch)
Uncovering lipidome modulations during platelet production and dysfunction
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
xvi, 175 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Andreas Koeberle ,
Marc Pignitter
Klassifikation
35 Chemie > 35.39 Analytische Chemie. Sonstiges
AC Nummer
AC17753139
Utheses ID
77417
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |