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Impact of different coordination motifs on the anticancer potential of organometallic complexes
Paul Getreuer
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften: Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.80224
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-25587.89202.575589-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Krebs ist eine komplexe und herausfordernde Krankheit, die ein breites Spektrum therapeutischer Ansätze erfordert und weiterhin Chancen zur Verbesserung bietet. In der Chemotherapie bleiben platinbasierte Antikrebsmittel in vielen Behandlungsprotokollen unverzichtbar, obwohl sie schwere Nebenwirkungen verursachen können und bei bestimmten Krebsarten auf Resistenz stoßen. Neben laufenden Bemühungen zur Verbesserung bestehender Platinpräparate haben sich nicht-platin-, metallbasierte Wirkstoffe, wie solche auf Basis von Ruthenium, Rhodium und Osmium, als vielversprechende neue Kandidaten erwiesen. BOLD-100 stellt den ersten Vertreter einer neuen Klasse von Antikrebs-Ru(III)-Komplexen dar, der kürzlich vielversprechende Zwischenergebnisse in einer klinischen Phase-II-Studie zeigte. Die Reduktion des Ru(III)-Zentrums zu den entsprechenden Ru(II)-Spezies wird als wesentlicher Schritt im Wirkmechanismus angenommen. Daher hat sich die Aufmerksamkeit der Forscher auf das reduzierte Metall verlagert, um neuartige Therapeutika zu entwickeln. Ru(II)-Aren-Komplexe bieten ein vielseitiges Gerüst, dessen Eigenschaften durch Ligandenvariationen leicht modifiziert werden können. Die Gruppen von Sadler und Dyson haben Ru(II)-Aren-basierte Verbindungen intensiv untersucht, was zur Entwicklung der zwei bekanntesten Vertreter dieser Verbindungsklasse führte: Sadlers RAEN-Organometallverbindungen und Dysons RAPTA-Komplexe. Ihre vielversprechenden präklinischen Untersuchungen haben weitere Forschung an nicht-platinbasierten Metallen aus der Platingruppe als Antikrebsmittel angeregt. Im ersten Teil dieser Arbeit wird die Synthese von 4-Phenylthiazol-basierten, cyclometallierten Ru(II)- und Os(II)-Komplexen untersucht, die sich durch unterschiedliche Substituenten an der Phenylgruppe unterscheiden. Die antiproliferative Aktivität dieser Verbindungen wurde ermittelt und im Kontext verschiedener biologischer Tests und Untersuchungen diskutiert. Aufbauend auf diesem Projekt behandelt das zweite Thema dieser Dissertation den Austausch der labilen Chlorido-Abgangsgruppe durch 1-Methylimidazol und deren Auswirkungen auf die physikochemischen Eigenschaften (wässrige Löslichkeit und Stabilität). In vivo-Studien bilden einen zentralen Bestandteil dieses Projekts. Schließlich werden in dieser Arbeit Camalexin und Benzocamalexin als biologisch aktive C,N-Liganden für Ru(II)-p-Cymen-Komplexe mit Chlorido- oder 4-(2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl)morpholin-Abgangsgruppen eingeführt. Die Zytotoxizität wurde ermittelt und auf Basis der zellulären Anreicherung der Verbindungen diskutiert. Da Camalexin Apoptose in Leukämiezellen induziert, wurde auch das apoptotische Verhalten der Komplexe in den entsprechenden Zellen untersucht.
Abstract
(Englisch)
Cancer is an intricate and challenging disease, requiring a wide range of therapeutic approaches that continue to offer opportunities for improvement. In chemotherapy, platinum-based anticancer agents remain indispensable across many treatment protocols, even though they can cause severe side effects and face resistance in some cancer types. Alongside ongoing efforts to enhance existing platinum drugs, alternative non-platinum metallodrugs, such as those based on ruthenium, rhodium, and osmium, have proven valuable as potential new therapeutics. BOLD-100 represents the first-in-class, anticancer Ru(III) complex, which recently showed promising interim results in a clinical phase II trial. The activation by reduction of the Ru(III) center to the corresponding Ru(II) species is assumed to be the essential step in the mechanism of action. Hence, the attention from researchers has shifted to the reduced metal for the development of novel therapeutics. Ru(II) arene compounds offer a versatile scaffold whose properties can be easily modified by ligand variation. Sadler´s and Dyson´s group investigated Ru(II) arene-based compounds extensively, which resulted in the development of the two most prominent representatives of this compound class, namely, Sadler´s RAEN organometallics and Dyson´s RAPTA complexes. Their promising preclinical investigation sparked further research on non-platinum metals from the platinum group as anticancer drugs. Firstly, this work delves into the establishment of 4-phenylthiazole-based, cyclometalated Ru(II) and Os(II) complexes, differing in varying substituents at the phenyl moiety. The antiproliferative activity of those compounds was assessed and discussed in consideration of several biological assays and investigations. Based on the first project, the second topic of this thesis involves the replacement of the labile chlorido leaving group with 1-methylimidazole and its effects on the physicochemical properties (aqueous solubility and stability). In vivo studies are featured as a major part of this project. Finally, this work inaugurates camalexin and benzocamalexin as biologically active, C,N ligands for Ru(II)-p-cymene complexes with chlorido or 4-(2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl)morpholine leaving groups. The cytotoxicity was assessed and discussed based on the compounds’ cellular accumulation. Since camalexin induces apoptosis in leukemia cells, the apoptotic behavior of the complexes was also investigated in respective cells.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Krebs Krebsmedikament Arzneimittelentwicklung Camalexin 4-Phenylthiazol C N Koordination Metallazyklen Methylimidazol Ruthenium Osmium Halbsandwichkomplexe Organometallverbindungen Abgangsgruppe In vivo in vitro G-Quadruplex ROS Apoptose Aminosäureinteraktion Synthese
Schlagwörter
(Englisch)
Cancer Anticancer drug Drug development Camalexin 4-Phenylthiazole C N Coordination Metallacycle Methylimidazole Ruthenium Osmium Half sandwich complexes Organometallics Leaving group Aquation in vivo in vitro G-Quadruplex ROS Apoptosis Amino Acid Interaction Synthesis
Autor*innen
Paul Getreuer 
Haupttitel (Englisch)
Impact of different coordination motifs on the anticancer potential of organometallic complexes
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
VII, 216 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Katharina Pallitsch ,
Felix Zelder
Klassifikation
35 Chemie > 35.40 Anorganische Chemie. Allgemeines
AC Nummer
AC17771488
Utheses ID
77930
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |