Detailansicht
Post-transcriptional regulation of endoplasmic reticulum homeostasis
IGF2BP3 as a dual regulator of the unfolded protein response
Aleksandra Anisimova
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Molekulare Biologie
Betreuer*in
Gülsün Elif Karagöz
DOI
10.25365/thesis.80354
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29881.03172.709379-8
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Verschiedene physiologische und pathologische Bedingungen führen zur Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum (ER), wodurch die zelluläre Homöostase gestört wird und ER-Stress entsteht. Obwohl die Unfolded Protein Response (UPR) in erster Linie auf die Transkriptionsantwort angewiesen ist, um der Überlastung des ER durch Proteinfaltung entgegenzuwirken, werden viele UPR-assoziierte mRNAs posttranskriptionell reguliert. Die Mechanismen dieser posttranskriptionellen Regulation während des ER-Stresses sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. In dieser Arbeit haben wir entdeckt, dass das konservierte RNA-bindende Protein IGF2BP3 an mehrere Transkripte bindet, die UPR-Effektoren kodieren. ER-Stress verschiebt die Funktion von IGF2BP3 in Richtung einer Destabilisierung seiner Zieltranskripte, einschließlich derjenigen, die UPR-Effektoren kodieren. Mechanistisch korreliert diese Verschiebung mit der erhöhten Assoziation von IGF2BP3 mit dem ER-Stresssensor RNase IRE1 und dem mRNA-Decapping-Komplex. Bemerkenswert ist, dass eine längere Depletion von IGF2BP3 die UPR durch transkriptionelle Herunterregulierung der UPR-Zielgene dämpft. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse auf eine doppelte Rolle von IGF2BP3 während des ER-Stresses hin: Direkt fördert es den mRNA-Abbau, um die Proteinsynthese zu reduzieren und die Faltungsüberlastung zu verringern, während es indirekt die Transkription von UPR-Effektoren unterstützt.
Abstract
(Englisch)
Various physiological and pathological conditions lead to the accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER), perturbing cellular homeostasis and causing ER stress. Although the Unfolded Protein Response (UPR) primarily relies on the transcriptional response to counter the ER protein-folding overload, many UPR-associated mRNAs are post-transcriptionally regulated. Yet, the mechanisms of post-transcriptional regulation during ER stress are not fully understood. In this work, we discovered that the conserved RNA-binding protein IGF2BP3 binds to multiple transcripts encoding UPR effectors. ER stress shifts IGF2BP3 function toward promoting destabilization of its target transcripts, including those encoding UPR effectors. Mechanistically, this shift correlates with the increased association of IGF2BP3 with ER stress sensor RNase IRE1 and mRNA decapping complex. Strikingly, prolonged depletion of IGF2BP3 dampens the UPR through transcriptional downregulation of UPR target genes. Altogether, our results suggest a dual role for IGF2BP3 during ER stress: directly, it promotes mRNA degradation to reduce protein synthesis and alleviate folding overload, while indirectly supporting transcription of UPR effectors.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Endoplasmatisches Retikulum Proteinhomöostase IGF2BP3 posttranskriptionelle Regulation RNA-bindende Proteine Unfolded Protein Response
Autor*innen
Aleksandra Anisimova 
Haupttitel (Englisch)
Post-transcriptional regulation of endoplasmic reticulum homeostasis
Hauptuntertitel (Englisch)
IGF2BP3 as a dual regulator of the unfolded protein response
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
227 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Lorenzo Calviello ,
Javier Martinez
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC17781408
Utheses ID
77993
Studienkennzahl
UA | 794 | 685 | 490 |