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Molecular dynamics simulations of the GNB1 encephalopathy-associated A92T mutation in the Gβ1γ2 dimer in complex with Gαi and GRK2
Sabine Bürger
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.79749
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-20520.03449.907338-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
GNB1-Enzephalopathie ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch pathogene Mutationen im GNB1-Gen verursacht wird. GNB1 kodiert für die Gβ1-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine, die eine entscheidende Rolle bei der intrazellulären Signalübertragung spielen. Eine Störung dieser Signalwege führt zu verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen, wobei der auftretende Phänotyp jedoch häufig variiert. In dieser Arbeit wird die krankheitsverursachende Variante A92T genauer untersucht. Eine in der Literatur beschriebene Patientin leidet unter einer allgemeinen Entwicklungsverzögerung, intellektueller Beeinträchtigung, Muskelhypotonien, Krampf-anfälle, Kleinhirnhypoplasie und Ataxie. In früheren Studien wurde festgestellt, dass diese Variante ein abnormales Signalübertragungsverhalten aufweist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden mehrere molekulardynamische Simulationen durchgeführt, um die strukturellen und funktionellen Auswirkungen der A92T-Mutation auf die Heterotrimerbildung zwischen Gβ1γ2 und Gαi sowie die Interaktion des Dimers mit GRK2, welches eine wichtige Rolle bei der Signalbeendigung spielt, zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Berechnungen der freien Energie, der quadratischen Mittelwertabweichung (RMSD), der quadratischen Mittelwertfluktuation (RMSF) und eine Analyse der Energien einzelner Aminosäuren durchgeführt. Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Komplexdestabilisierung für das untersuchte GαiGβ1γ2-Trimer hin, während keine Veränderungen in der Stabilität des Gβ1γ2GRK2-Komplexes festgestellt wurden. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Funktionsassays überein und liefern zusätzliche Details aus atomistischer Perspektive. Es sind jedoch weitere Untersuchungen hinsichtlich der verschiedenen anderen nachgeschalteten Signalwege erforderlich, um die zugrunde liegende Pathologie vollständig zu verstehen – und potentielle Wirkstoffziele zu finden.
Abstract
(Englisch)
GNB1 encephalopathy is a rare genetic disorder caused by pathogenic mutations in the GNB1 gene. GNB1 encodes for the Gβ1 subunit of heterotrimeric G proteins, which play a crucial role in intracellular signal transduction. Disruption of these signalling pathways leads to various neurodevelopmental symptoms, though the presented phenotype often varies. In this thesis, the disease-causing variant A92T is examined in greater detail. One literature reported patient presents with global developmental delay, intellectual disability, muscular hypotonia, seizures, cerebellar hypoplasia, and ataxia. In previous studies, this variant has been found to display abnormal signal transmission behaviour. In the course of this thesis, several molecular dynamic simulations have been conducted in order to investigate the structural and functional consequences the A92T mutation has on heterotrimer formation between Gβ1γ2 with Gαi as well as the interaction of the dimer with GRK2, which plays an important role in signal termination. Free energy calculations, root mean square deviation (RMSD), root mean square fluctuation (RMSF), and residue energy analysis have been performed for this purpose. The results suggest moderate complex destabilisation for the examined GαiGβ1γ2 trimer, and no changes in stability for the Gβ1γ2GRK2 complex. These findings align with previous functional assays as well as provide additional details from an atomistic perpective. However, further investigation in regard to the several other downstream signalling pathways needs to be done in order to fully understand the underlying pathology – and find potential druggable targets.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GNB1-Enzephalopathie molekulardynamische Simulationen Gβ1γ2-Dimer G-Protein gekoppelte Rezeptoren GRK2 GαiGβ1γ2-Trimer
Schlagwörter
(Englisch)
GNB1 encephalopathy Molecular dynamics simulations Gβ1γ2 dimer G protein-coupled receptors GRK2 GαiGβ1γ2 trimer
Autor*innen
Sabine Bürger
Haupttitel (Englisch)
Molecular dynamics simulations of the GNB1 encephalopathy-associated A92T mutation in the Gβ1γ2 dimer in complex with Gαi and GRK2
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
VIII, 37 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikation
44 Medizin > 44.41 Pharmazeutische Biologie
AC Nummer
AC17722591
Utheses ID
78226
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |