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Application of substructural and biological fingerprints for modeling drug-induced fatty liver disease
Florian Oehler
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard Ecker
DOI
10.25365/thesis.79746
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-20538.05253.617563-9
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es, einen öffentlich verfügbaren KNIME-Workflow zu nutzen, um binäre Klassifikationsmodelle zur Vorhersage von arzneimittelinduzierter Fettlebererkrankung (DIFLD) unter Verwendung struktureller und leicht interpretierbarer biologischer Fingerprints zu entwickeln. Darüber hinaus wurde die Feature Importance präsentiert, um die Generierung potenzieller Hypothesen zu ermöglichen, und sieben Verbindungen mit ausgewählten, leistungsstarken Modellen evaluiert. Methoden: Es wurden vier binäre Klassifikationsdatensätze eingesetzt: drei für DIFLD (LJMU, FAERS+DILIst, and FAERS+FDA) und einer für arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) im Allgemeinen (DILIst). Während der LJMU-Datensatz ausschließlich mit Struktur-Information codiert werden konnte, kombinierten die anderen PubChem Bitvektoren (BV) mit biologischen Fingerprints (Targets und Signalwege). Unterschiede in der Anzahl an positiven und negativen Verbindungen innerhalb der Datensätze wurden mittels Synthetic Minority Oversampling (SMOTE) und Undersampling (US) aus-geglichen. Für das maschinelle Lernen (ML) kamen Random Forest (RF) und Gradient-Boosted Tree (GB) Modelle zum Einsatz. Die Visualisierung des Feature- und chemischen Raums erfolgte über t-SNE und MolCompass. Unsicherheitsfilterung und Distance-to-nearest-Neighbor (DtNN) Analyse wurden zur Bewertung der Klassifikationssicherheit und Anwendbarkeit herangezogen. Ergebnisse: Das leistungsstärkste Modell, basierend auf dem FAERS+DILIst-Datensatz, war aus-schließlich Target-basiert und erreichte eine Sensitivität von 0,79 sowie einen Matthews Korrelations-Koeffizient (MCC) von 0,42. Für den LJMU-Datensatz erreichte das beste struktur-basierte Modell eine Sensitivität von 0,47 und einen MCC von 0,24. Unter den 30 wichtigsten Features waren nukleäre Rezeptoren, Albumin, Prelamin A/C, CYP-Enzyme und ABC-Transporter. Zwei der besten Modelle – ein LJMU-Datensatzmodell, das nur auf struktureller Information basierte und ein FAERS+DILIst-Modell, das alle drei Fingerprinttypen vereinte – wurden ausgewählt, um zu sehen, wie sie die sieben ausgewählten Verbindungen klassifizieren würden. Für drei Moleküle ergaben sich widersprüchliche Vorhersagen; jedoch zeigte das LJMU-Modell deutlich geringere Unsicherheiten und eine räumliche Nähe zu einem abgegrenzten Cluster aus DIFLD-Positiven. Schlussfolgerung: Obwohl die Verwendung biologischer Fingerprints und des vorgesehenen Workflows Einschränkungen aufwies, konnten Modelle auf Basis von Arzneistoff-Datensätzen eine angemessene Performance in der Ten-Fold-Cross-Validation erreichen. Die Feature Importance – insbesondere bezogen auf den Target-Fingerprint – lieferte interpretierbare Ergebnisse, die teilweise mit der Literatur übereinstimmten.
Abstract
(Englisch)
Objective: This thesis aimed to use a publicly available KNIME workflow to develop binary classi-fication models for predicting drug-induced fatty liver disease (DIFLD) employing structural and readily interpretable biological fingerprints. The work further included the feature importance to enable potential hypotheses generation, and the evaluation of seven compounds of interest with the best-performing models. Methods: Four binary classification datasets were employed: three for DIFLD (LJMU, FAERS+DILIst, and FAERS+FDA) and one for general drug-induced liver injury (DILI) (DILIst). While the LJMU dataset could only be encoded using structural information, the other combined PubChem Bitvectors (BV) with biological fingerprints (targets and pathways). Class imbalances were addressed utilizing Synthetic Minority Over-sampling (SMOTE) and Undersampling (US). For machine learning (ML), Random Forest (RF) and gradient-boosted tree (GB) models were used. Visualization of feature and chemical space was done via t-SNE and MolCompass. Uncertainty filtering and distance-to-nearest-neighbor (DtNN) analysis were applied to assess confidence and applicability domain. Results: The best-performing model based on the FAERS+DILIst dataset was only target-driven and achieved a sensitivity of 0.79 and a Matthews Correlation Coefficient (MCC) of 0.42. For the LJMU dataset, the best structure-based model reached a sensitivity of 0.47 and an MCC of 0.24. Nuclear receptors, Albumin, Prelamin A/C, CYP-enzymes, and ABC transporters were among the 30 most important features. Two of the best-performing models – one LJMU dataset model employing only substructural infor-mation and a FAERS+DILIst model which used all three fingerprints – were chosen to see how they would classify compounds of interest. For three molecules predictions were contradictory, with the LJMU model exhibiting notably lower uncertainties and a spatial proximity to a distinct cluster of DIFLD-positives. Conclusion: Although the use of biological fingerprints and the designated workflow had limitations, models based on drug datasets still reached reasonable performance in ten-fold cross-validation. The feature importance, particularly of the target fingerprint, provided interpretable results often consistent with literature findings.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Hepatische Steatose Fettlebererkrankung
Schlagwörter
(Englisch)
hepatotoxicity prediction drug-induced fatty liver disease toxicity prediction models machine learning models
Autor*innen
Florian Oehler
Haupttitel (Englisch)
Application of substructural and biological fingerprints for modeling drug-induced fatty liver disease
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
78 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
AC Nummer
AC17722569
Utheses ID
78237
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |