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Einfluss von Tlr9 auf die Entstehung altersassoziierter Leberschäden bei Mäusen
Greta Anna Kugel
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Ernährungswissenschaften
Betreuer*in
Ina Bergheim
DOI
10.25365/thesis.80083
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13003.37791.870289-6
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die durchschnittliche Lebenserwartung ist in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen und hat sich in den vergangenen 120 Jahren in den Industrieländern bei Männern wie auch bei Frauen nahezu verdoppelt. Die Lebenszeit, die in guter Gesundheit verbracht wird (Healthy Life Expectancy, HALE), nimmt jedoch nicht im gleichen Maße zu. Das Altern gilt als multifaktorieller Prozess und ist durch einen Zustand geringgradiger, chronischer Entzündung gekennzeichnet, der auch ohne das Vorliegen einer offensichtlichen Infektion besteht. Dieser Zustand wird als „inflammaging“ bezeichnet. Trotz zahlreicher Studien ist bislang nicht eindeutig geklärt, wie, wann und auf welche Weise das Altern die Gewebe- und Zellfunktionen beeinträchtigt und dadurch zu inflammaging führt. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Veränderungen des intestinalen Mikrobioms und der Barrierefunktion sowohl zur Entstehung metabolischer Lebererkrankungen beitragen als auch die altersbedingte geringgradige Entzündung beeinflussen können. Eine erhöhte intestinale Permeabilität ermöglicht das Eindringen bakterieller Bestandteile, darunter verschiedener Toll like Rezeptoren (Tlr) -Liganden, in den Blutkreislauf, was zur Hochregulation von Toll-like-Rezeptoren und zur Aktivierung immunologischer Prozesse führt. Für Tlr9 wurde zudem eine signifikante altersassoziierte Zunahme seines Liganden, der CpG-DNA, bei gesund gealterten Menschen und Mäusen nachgewiesen. Zudem könnte die Bindung von Tlr9 an seinen weiteren Liganden, die mitochondriale DNA, zu einer mitochondrialen Dysfunktion und damit zur Alterung beitragen. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer genetischen Deletion von Tlr9 auf die altersbedingte Verschlechterung der Leberfunktion zu untersuchen. Hierzu wurden männliche Tlr9-defiziente Mäuse für 20 Monate gesund altern gelassen und anschließend mit gleichaltrigen männlichen C57BL/6J Wildtypmäusen verglichen. Analysiert wurden Parameter der allgemeinen Histologie, der hepatischen Verfettung und Entzündung sowie Marker der Fibrose, Apoptose und Seneszenz. Es zeigte sich ein protektiver Effekt der genetischen Deletion von Tlr9 auf den Leberentzündungsscore und die Entstehung von Leberfibrose. Bei allen drei untersuchten Fibrosemarkern wurde in den Wildtypmäusen ein signifikanter altersassoziierter Anstieg beobachtet, während dieser Effekt bei den Tlr9-defizienten Mäusen ausblieb. Die Tlr9-Defizienz zeigte hingegen keinen schützenden Einfluss auf die hepatische Fetteinlagerung, die Entzündungsmarker oder die Marker der Apoptose. Bei den beiden untersuchten Seneszenzmarkern, Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) und p16, zeigte sich ein protektiver Effekt der Tlr9-Defizienz in der Quantifizierung des Gesamt-PAI-1 im Lebergewebe. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass eine genetische Deletion von Tlr9 protektiv auf die altersassoziierte Entstehung der Leberfibrose wirkt.
Abstract
(Englisch)
Life expectancy has steadily increased over the past decades and has nearly doubled for both men and women in industrialized countries over the last 120 years. However, the period of life spent in good health (Healthy Life Expectancy, HALE) has not increased to the same extent. Aging is considered a multifactorial process and is characterized by a state of low-grade, chronic inflammation that occurs even in the absence of an apparent infection. This condition is commonly referred to as “inflammaging.”. Despite numerous studies, it remains unclear how, when, and by which mechanisms aging impairs tissue and cellular function, thereby contributing to inflammaging. Recent data suggest that alterations in the intestinal microbiome and barrier function may contribute to the development of metabolic liver diseases on the one hand, and influence the low-grade inflammation typically observed during aging on the other. Increased intestinal permeability allows bacterial components, including various Tlr ligands, to enter the bloodstream. This, in turn, leads to the upregulation of different Toll-like receptors (Tlrs), which activate immune and inflammatory processes. For Tlr9, a significant age-associated increase in its ligand, CpG DNA, has already been demonstrated in healthy aged humans and mice. Furthermore, binding of Tlr9 to its other ligand, mitochondrial DNA, may contribute to mitochondrial dysfunction and, consequently, to aging. The aim of this study was to investigate the effect of a genetic deletion of Tlr9 on age-related decline of liver function. To this end, male Tlr9-deficient mice were allowed to age naturally for 20 months and were subsequently compared with age-matched male C57BL/6J wild-type mice. Parameters of general histology, hepatic steatosis and inflammation, as well as markers of fibrosis, apoptosis, and senescence were analyzed. A protective effect of the genetic deletion of Tlr9 was observed with respect to the hepatic inflammation score and the development of liver fibrosis. For all three fibrosis markers examined, a significant age-associated increase was detected in wild-type mice, whereas this effect was absent in Tlr9-deficient animals. In contrast, Tlr9 deficiency showed no protective effect on hepatic fat accumulation, inflammatory markers, or markers of apoptosis. For the two senescence markers analyzed, Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) and p16, Tlr9 deficiency demonstrated a protective effect in the quantification of total PAI-1 in liver tissue. In summary, the results indicate that genetic deletion of Tlr9 exerts a protective effect on the age-associated development of liver fibrosis.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Leberschädigung Toll-like-Rezeptor 9 Alterungsprozess Mausmodell
Schlagwörter
(Englisch)
liver damage Toll like receptor 9 aging process mouse model
Autor*innen
Greta Anna Kugel
Haupttitel (Deutsch)
Einfluss von Tlr9 auf die Entstehung altersassoziierter Leberschäden bei Mäusen
Paralleltitel (Englisch)
Influence of Tlr9 on the development of age-associated liver damage in mice
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
VII, 48, X Seiten : Illustrationen
Sprache
Deutsch
Beurteiler*in
Ina Bergheim
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC17753066
Utheses ID
78745
Studienkennzahl
UA | 066 | 838 | |