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Systematic analysis of the AOP-Wiki and QSAR modeling of developmental and reproductive toxicity targets
Eda Inal
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Gerhard Ecker
DOI
10.25365/thesis.80251
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-27744.82924.219098-8
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Risikobewertung von Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität (DART) ist besonders komplex, da verschiedene Mechanismen, Zielorgane und Lebensphasen betroffen sind. Unter allen toxikologischen Endpunkten braucht DART die höchste Anzahl an Tieren und die größten Kosten für toxikologische Prüfungen, wodurch der Bedarf an New Approach Methodologies (NAMs), wie beispielsweise Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR)-Modellen, stetig zunimmt. Bislang gibt es jedoch nur wenig gut etablierte und verlässliche QSAR-Modelle für DART. Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung von QSAR-Modellen für biologische Targets, die aus dem AOP-Wiki, einer öffentlich zugänglichen Datenbank für Adverse Outcome Pathways (AOPs), abgeleitet wurden. AOPs beschreiben, wie ein Molecular Initiating Event (MIE) über Key Events (KEs) zu einem Adverse Outcome (AO) führt. In dieser Arbeit werden die Daten im AOP-Wiki systematisch analysiert, und anschließend wurden zwölf Targets aus MIEs identifiziert, deren zugehörige AOs der DART zugeordnet sind. Für jedes Target wurden IC50-Daten aus ChEMBL35 abgerufen und Regressionsmodelle erstellt. Die Modellleistung wurde mittels Kreuzvalidierung, eines Testsets, einer prospektiven Validierung mit der aktualisierten ChEMBL36 sowie zwei weiteren externen Datensätzen (Developmental Neurotoxicity-Liste des Risk-Hunt3r Projekts und DART-Liste der ECHA) bewertet. Die interne Validierung zeigte robuste und moderate Ergebnisse (9 Targets mit R2 > 0,5; 3 Targets mit R2 = 0,33-0,45). Die prospektive Validierung ergab eine geringe Vorhersageleistung, was auf eine eingeschränkte Generalisierbarkeit der Modelle hinweist. Die klassifikationsbasierte externe Validierung zeigte hingegen eine hohe Sensitivität von 96% bzw. 97%, was darauf hinweist, dass die meisten tatsächlich toxischen Substanzen korrekt als toxisch identifiziert werden konnten. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass AOP-basierte QSAR-Modelle eine vielversprechende, jedoch noch entwicklungsbedürftige Methode darstellen, die weiterer Forschung bedarf, um die mechanistische Abdeckung und die Vorhersagezuverlässigkeit weiter zu verbessern.
Abstract
(Englisch)
The risk assessment of developmental and reproductive toxicity (DART) is particularly complex, as it involves various mechanisms, target organs and life stages. Of all toxicological endpoints, DART requires the highest number of animals and incurs the highest cost for toxicological testing, which is why there is a growing need for new approach methodologies (NAMs), such as quantitative structure-activity relationship (QSAR) models. However, there are currently only few well-established and reliable QSAR models for DART. The aim of this work was therefore to develop QSAR models for biological targets derived from the AOP-Wiki, a publicly accessible database for adverse outcome pathways (AOPs). AOPs describe how a molecular initiating event (MIE) leads to an adverse outcome (AO) via key events (KEs). In this work the data in AOP-Wiki is systematically analyzed, and subsequently twelve targets from MIEs were identified, whose associated AOs are assigned to DART. For each target, IC50 data was retrieved from ChEMBL35, and regression models were created. Model performance was evaluated using cross-validation, a test set, prospective validation with the updated ChEMBL36 and two additional external datasets (the developmental neurotoxicity list from Risk-Hunt3r project and the DART-list from ECHA). Internal validation showed robust and moderate results (9 targets with R2 > 0,5; 3 targets with R2 = 0,33-0,45). Prospective validation showed low predictive performance, indicating limited generalizability of the models. In contrast, classification-based external validation showed high sensitivity of 96% and 97%, respectively, suggesting that most truly toxic substances could be correctly identified as toxic. Overall, the results show that AOP-based QSAR models are a promising method that still needs further development and requires additional research to further improve mechanistic coverage and prediction reliability.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Entwicklungstoxizität Reproduktionstoxizität
Schlagwörter
(Englisch)
developmental toxicity reproductive toxicity AOP DART AOP-Wiki KNIME machine learning QSAR
Autor*innen
Eda Inal
Haupttitel (Englisch)
Systematic analysis of the AOP-Wiki and QSAR modeling of developmental and reproductive toxicity targets
Paralleltitel (Deutsch)
Systematische Analyse des AOP-Wiki und QSAR Modellierung von Targets der Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
Publikationsjahr
2025
Umfangsangabe
67 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC17773055
Utheses ID
79232
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |