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Molecular dynamics simulation of the Gβ1γ2 M101V mutation associated to GNB1 encephalopathy
Lina Lindorfer
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Anna Weinzinger
DOI
10.25365/thesis.80317
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14149.21226.535131-3
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die GNB1-Enzephalopathie ist eine sehr seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch pathogene Varianten im GNB1-Gen verursacht wird, welches für die Gβ1-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine kodiert. Von allen bekannten Varianten wurde die M101V-Mutation bisher nur bei zwei Personen festgestellt, und ihre molekularen Auswirkungen sind noch weitgehend unverstanden. In dieser Studie wurden Molekulardynamik-Simulationen (MD) durchgeführt, um die strukturellen und thermodynamischen Auswirkungen der M101V-Substitution innerhalb des Gβ1γ2-Komplexes zu untersuchen. Diese Simulationen wurden sowohl für die Wildtyp- als auch für die Mutantenform auf der Grundlage der PDB-Struktur 4KFM durchgeführt. Die Auswirkungen der Mutation auf die Proteinstabilität und das dynamische Verhalten wurden dann mit Analysen bewertet, darunter Berechnungen der Änderung der freien Energie bei Mutation (ΔΔG), der quadratischen Mittelwertabweichung (RMSD) und der quadratischen Mittelwertfluktuation (RMSF) sowie Residuum-Residuum- und Interaktionsanalysen. Die Berechnungen der freien Energie ergaben einen durchschnittlichen ΔΔG-Wert von 4,15 kJ/mol, der auf eine leicht destabilisierende Wirkung der Mutation auf den gefalteten Gβ1γ2-Komplex hindeutet. Trotz dieser geringen Destabilisierung zeigten die RMSD- und RMSF-Analysen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zwischen Wildtyp- und Mutantenform. Interaktionsanalysen zeigten eine verringerte Solvatationsenergie für die Mutante aufgrund einer geringfügigen Abnahme der Polarität, während die Residuum-Residuum-Analysen weitgehend unverändert blieben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass M101V die Grundstruktur bewahrt, aber die lokale hydrophobe Umgebung fein verändert, was möglicherweise die Interaktion von Gβ1γ2 mit nachgeschalteten Effektoren wie GIRK oder AC5 beeinflusst. Insgesamt liefert diese Arbeit einen Rahmen für das Verständnis, wie die M101V-Variante trotz nur geringfügiger struktureller Störungen zur GNB1-Enzephalopathie beitragen kann. Die Ergebnisse unterstreichen den Wert von MD-Simulationen für die Charakterisierung krankheitsassoziierter Varianten und betonen die Notwendigkeit weiterer Studien unter Einbeziehung von Effektorproteinen und experimenteller Validierung, um die funktionellen Folgen dieser Mutation vollständig aufzuklären.
Abstract
(Englisch)
GNB1 encephalopathy is a very rare neurodevelopmental disorder caused by pathogenic variants in the GNB1 gene, which encodes the Gβ1 subunit of heterotrimeric G proteins. Among all known variants, the M101V mutation has been reported in only two individuals and its molecular consequences remain poorly understood. In this study, molecular dynamics (MD) simulations were conducted to investigate the structural and thermodynamic effects of the M101V substitution within the Gβ1γ2 complex. These simulations were performed for both the wild-type and mutant form based on the PDB structure 4KFM. The impact of the mutation on protein stability and dynamic behaviour was then assessed with analyses including calculations for the change in free energy upon mutation (ΔΔG), root mean square deviation (RMSD) and root mean square fluctuation (RMSF) and also residue-residue and interaction analyses. The free energy calculations revealed an average ΔΔG of 4,15 kJ/mol, indicating a slightly destabilizing effect of the mutation on the folded Gβ1γ2 complex. Despite this modest destabilization, RMSD and RMSF analyses showed high structural similarity between wild-type and mutant forms. Interaction analyses demonstrated reduced solvation energy for the mutant due to a minor decrease in polarity, while residue-residue analyses remained largely unchanged. These findings suggest that M101V preserves global structural integrity but finely alters the local hydrophobic environment, potentially influencing the interaction of Gβ1γ2 with downstream effectors like GIRK or AC5. Overall, this work provides a framework for understanding how the M101V variant may contribute to GNB1 encephalopathy despite only minor structural perturbations. The results highlight the value of MD simulations for characterizing disease-associated variants and emphasize the need for future studies incorporating effector proteins and experimental validation to fully elucidate the functional consequences of this mutation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
GNB1 seltene Erkrankung
Schlagwörter
(Englisch)
Molecular Dynamics GNB1 Encephalopathy rare diseases
Autor*innen
Lina Lindorfer
Haupttitel (Englisch)
Molecular dynamics simulation of the Gβ1γ2 M101V mutation associated to GNB1 encephalopathy
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
39 Seiten, 9 ungezählte Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Anna Weinzinger
Klassifikation
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC17780132
Utheses ID
79281
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |