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A complex of MAST1 and 14-3-3 eta regulates Tau phosphorylation in the developing cortex
Sumire Antonioli
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doctor of Philosophy-Doktoratsstudium Molecular Biosciences Molekulare Biologie
Betreuer*in
Thomas Leonard
DOI
10.25365/thesis.81084
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-10741.84626.808637-8
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Entwicklung des Kortex ist ein essentieller Prozess in der Entwicklung, dessen molekulare Programme zeitlich und räumlich streng reguliert sind. Fehler in der Regulierung können zu einer Vielzahl neurologischer Entwicklungsstörungen (NES) führen, welche etwa ein Zehntel der Bevölkerung betreffen. Ein seltenes Mitglied der NES, das Mega-Corpus Callosum Syndrom (MCC), zeichnet sich durch eine Vergrößerung des Corpus Callosum und eine allgemeine Verzögerung in der Entwicklung aus. Die einzig bekannte Ursache dieses Syndroms sind genetische Mutationen in der Mikrotubulin-assoziierten Serin/Threonin Kinase 1 (MAST1). Sowohl MAST1 als auch andere Mitglieder der MAST Kinase Familie werden immer häufiger in Verbindung mit einer Vielzahl an NES und neurologischen Störungen wie Autismus, geistiger Behinderung, Epilepsie und Zerebralparese gebracht. Trotz dessen sind die biologische Funktion und die Wirkmechanismen der MAST Kinase Familie noch weitgehend unbekannt. Das Ziel dieser Arbeit ist es diese Lücke, durch die Erforschung der MAST Kinase Familie, ihrer Substrate, Interaktionspartner und Mechanismen durch die ihre Aktivierung reguliert wird zu schließen. Wir zeigen, dass 14-3-3η ein Interaktionspartner von MAST1 ist und abhängig von Phosphorylierung an die Aminosäuren S90 und S161 von MAST1 bindet. Weiters zeigen wir, dass die p21-aktivierte Proteinkinase (PAK) in der Signalweiterleitung vor MAST1 steht und diese auf ihrer Aminosäure S90 phosphoryliert, sowie die Fähigkeit von MAST1 zur Autophosphorylierung auf der Aminosäure S161. Durch in vivo Phosphoproteomik in Mausmodellen mit mutiertem MAST1 identifizieren wir das Mikrotubulin-assoziierte Protein Tau (MAPT, Tau) als bislang unbekanntes Substrat von MAST1. Zu guter Letzt zeigen wir, dass Mutationen in MAST1 die im Zusammenhang mit Krankheiten stehen entweder die korrekte Faltung oder die Kinaseaktivität von MAST1 stören. Gestützt auf diese Erkenntnisse schlagen wir ein Modell vor, bei dem MAST1 die Verbindung zwischen PAK, einem Regulator des Aktin-Zytoskelettes, und der Umgestaltung der Mikrotubuli durch Tau bildet. Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der MAST Kinasen bei und bilden ein Fundament für zukünftige Studien um die Funktionen und Regulierungsmechanismen dieser Kinasen weiter zu erforschen.
Abstract
(Englisch)
The process of cortical development is essential and extremely delicate, requiring the precise spatial and temporal control of molecular programs. A wide range of neurodevelopmental disorders (NDDs) can arise from the dysregulation of this process and affect approximately a tenth of our population. A rare NDD termed mega-corpus callosum syndrome (MCC) is characterised by an enlargement of the corpus callosum and global developmental delay. The only known cause of MCC is the mutation of a gene called microtubule-associated serine/threonine kinase 1 (MAST1). Recently, MAST1, as well as other members of the MAST kinase family, have frequently been reported to be linked to multiple NDDs and neurological disorders including autism, intellectual disability, epilepsy, and cerebral palsy. Despite this, very little is known about the biological roles and mechanism of action of the MAST kinases. This work investigates the largely unexplored field of MAST kinase biology by examining its substrates, interaction partners, and mechanisms of regulation. We show that 14-3-3η is an interaction partner of MAST1, binding to S90 and S161 of MAST1 in a phosphorylation-dependent manner. We identify p21-activated protein kinase (PAK) as an upstream kinase of MAST1, phosphorylating it on S90, and demonstrate the ability of MAST1 to autophosphorylate on S161. Using in vivo phosphoproteomics with MAST1 mutant mouse models, we propose the microtubule-associated protein tau (MAPT, Tau) as a substrate of MAST1. Finally, we show that the disease-associated MAST1 mutations either cause misfolding of the protein or perturb kinase activity. Taken together, we suggest a model where MAST1 bridges PAK, a known regulator of the actin cytoskeleton, to microtubule remodelling via Tau. Our findings contribute to the emerging field of the MAST kinases, and provide a foundation for future studies to clarify their functions and regulatory mechanisms.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Serin-Threonin-Kinase Phosphorylierung Mikrotubuli Corpus callosum Gehirnentwicklung MAST1 MAST-Kinase
Schlagwörter
(Englisch)
serine threonine kinase phosphorylation microtubules corpus callosum neurodevelopment MAST1 MAST kinase
Autor*innen
Sumire Antonioli 
Haupttitel (Englisch)
A complex of MAST1 and 14-3-3 eta regulates Tau phosphorylation in the developing cortex
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
iv, 214 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Silvia Ramundo ,
Dario Alessi
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC17887221
Utheses ID
79532
Studienkennzahl
UA | 794 | 620 | 490 |