Detailansicht
Improving the anticancer potency of tridentate naphthoquinone-derived organometallics
Alexander Rosner
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Chemie
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften: Chemie
Betreuer*in
Bernhard Keppler
DOI
10.25365/thesis.81360
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30731.04775.371713-5
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Die Nachteile der klinisch etablierten, platinbasierten Chemotherapie sind Grundlage und Motivation für die Forschung an innovativen Therapeutika. Übergangsmetallbasierte Komplexe stellen eine vielversprechende Alternative dar. Durch strukturelle Diversität und neuartige Mechanismen der krebshemmenden Wirkung stechen sie als facettenreiche Kandidaten hervor. BOLD-100 und TLD-1433 basieren auf Ruthenium und werden bereits in fortgeschrittenen klinischen Studien untersucht. Metallorganische Ruthenium und Osmium Komplexe (e.g. RAPTA-C, RM175) zeigen hochdiverse Effekte in Krebszellen, wobei die Komposition der Liganden eine maßgebliche Rolle für die pharmakokinetischen Eigenschaften spielt. Die Koordinationssphäre dieser Metallkomplexe kann auch zur Implementierung bioaktiver Moleküle dienen. Durch diese Strategie kann deren inhärente biologische Aktivität durch die krebsinhibierende Wirkung der metallorganischen Strukturen ergänzt und durch Synergien potenziell optimiert werden. Eine dreizähnige Ligandenarchitektur, basierend auf bioaktiven Naphthochinonen, wurde erstmals 2020 beschrieben und deren außergewöhnlich hohe Toxizität für spezifische Krebszelllinien, sowie hohe Stabilität in wässrigen Lösungen, weckten Interesse für die Applikation als neuartige Krebstherapeutika. Ru-Ethyl war die aktivste Substanz aus jener Forschung und dient als Grundlage für diese Dissertation. Chemische Modifikationen und biologische Evaluierungen wurden durchgeführt, um das Wissen über diese vielversprechende Substanzklasse zu erweitern. Das erste Projekt dieser Dissertation behandelte die Implementierung elektroneninduzierender Substituenten an der dreizähnigen Ligandenarchitektur. Verbesserte Stabilität in wässriger Lösung wurde erreicht, jedoch resultierten erhöhte sterische Ansprüche in verminderter zellulärer Akkumulierung und geringerer Zytotoxizität, verglichen mit Ru-Ethyl. Dennoch waren diese neuartigen Derivate höchst zelltoxisch und beeinflussten den Zellzyklus stark. Außerdem wurde Ru-Ethyl als Inhibitor von IDO1 identifiziert. Das zweite Projekt behandelte eine Variation des Metallzentrums von Ruthenium zu Osmium. Ru-Ethyl und ein in vitro inaktiver Ru-CH2- Morpholin Komplex, sowie deren Osmium Analoga, wurden in Bezug auf ihre Effekte auf das krebszelluläre Proteom untersucht. Die Resultate zeigten eine Inhibition des TP53/DDX3X/p21 Signalwegs durch Ru-Ethyl. In vivo Untersuchungen ergaben eine Inhibition des Tumorwachstums durch Ru-Ethyl und Os-Ethyl in Mäusen, sowie keine nennenswerten Effekte durch analoge Morpholin Komplexe. Im dritten Projekt wurde eine zusätzliche therapeutische Wirkung durch gezielte Inhibierung des mTOR Signalwegs untersucht. Sapanisertib wurde in Kombination mit Ru-Ethyl verabreicht und diese Kombination zeigte herausragende Effekte in vitro und in vivo. Diese Erkenntnisse regten die Synthese eines Sapanisertib-Ru-Ethyl Konjugats an. Dieses zeigte gute Löslichkeit in wässriger Lösung, sowie hohe Stabilität. Jedoch resultierten die starken Modifikationen in reduzierter Anreicherung in Krebszellen, sowie verringerter Interaktion mit mTOR. Zusammengefasst wurde eine vielversprechende Methode zur Kombinationstherapie mit Sapanisertib und Ru-Ethyl gefunden. Deren erste Ergebnisse zeigten in vitro und in vivo höhere Effektivität als die Einzeltherapeutika und das Sapanisertib-Ru-Ethyl Konjugat.
Abstract
(Englisch)
The major drawbacks of platinum(II) based chemotherapy have spawned the search for alternatives. Novel lead structures can provide higher clinical efficacy and access to chemo-resistant forms of cancer. Transition metal-based complexes show high structural diversity and stand out by multifaceted modes of antiproliferative activity. BOLD-100 and TLD-1433 are the most clinically advanced ruthenium derived anticancer agents and on the brink of broad approval. Research on organometallic approaches has brought up a variety of promising derivatives (e.g. RAPTA-C, RM175), which exhibit diverse modes of anticancer activity. Their strongly alterable coordination sphere provides potential for fine-tuning of pharmacokinetic properties, which ultimately affects their individual molecular targets. Implementation of bioactive ligand scaffolds initiates multimodal therapeutic activity, potentially yielding synergistic effects. A naphthoquinone derived N,O,O-tridentate ligand architecture of ruthenium(II) and osmium(II) arene complexes was first published in 2020. These compounds combine high stability in aqueous solution with extraordinary cytotoxicity and an in vitro selectivity pattern on usually chemo-resistant cell lines. However, modes of anticancer activity remained unresolved. Ru-Ethyl, the most promising derivative of previous works, served as a starting point for this work. Chemical modifications and biological evaluations were carried out to expand our knowledge about this highly promising class of organometallics. The first project of this thesis issued the incorporation of electron inducing substituents on the tridentate ligand architecture. Enhanced stability in aqueous solutions was observed for all ruthenium and osmium complexes of this series. However, the steric demands of these substituents limited cellular accumulation and cytotoxic impact. Effects on cell cycle progression were found for ruthenium complexes and IDO1 inhibition was identified for Ru-Ethyl only. The second project started with a metal center variation to osmium for Ru-Ethyl and an in vitro inactive Ru-CH2-morpholine complex. Resulting four derivatives were investigated via proteomic analysis, which revealed inhibition of the TP53/DDX3X/p21 signaling axis by Ru-Ethyl. In vivo investigations displayed distinct tumor growth inhibition by Ru-Ethyl and Os-Ethyl. The third project issued additional targeting of the mTOR kinase for better therapeutic activity. Cotreatment of Ru-Ethyl and sapanisertib showed outstanding cytotoxicity and in vivo efficacy. These results launched the development of a Ru-Ethyl-sapanisertib drug conjugate. Structural features assured solubility and stability in aqueous solution. However, accumulation in tumor cells was diminished and mTOR inhibition properties were reduced, compared to single agents and combination therapy.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Medizinische Chemie Krebstherapie Ruthenium Aren Komplexe Naphthochinone Bioanorganische Chemie Wirkstoffentwicklung mTOR Inhibitoren Metallorganische Chemie Dreizähnig
Schlagwörter
(Englisch)
Medicinal chemistry Cancer therapy Ruthenium arene complexes Naphthoquinones Bioinorganic chemistry Drug development mTOR inhibitors Organometallic chemistry tridentate
Autor*innen
Alexander Rosner 
Haupttitel (Englisch)
Improving the anticancer potency of tridentate naphthoquinone-derived organometallics
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
XVI, 294 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Lothar Brecker ,
Iztok Turel
AC Nummer
AC17912462
Utheses ID
79897
Studienkennzahl
UA | 796 | 605 | 419 |