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Pulmonary delivery of natural-product derived anti-infectives
from biopharmaceutical profiling to a delivery strategy for sanggenons isolated from Morus alba
Jacqueline Schwarzinger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Pharmazie
Betreuer*in
Lea Ann Dailey
DOI
10.25365/thesis.81148
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-12684.98671.165419-7
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Wirkstoffe aus Extrakten des weißen Maulbeerbaums (Morus alba) weisen duale antivirale und antibakterielle Aktivitäten auf, und könnten zur Behandlung akuter Atemwegsinfektionen eingesetzt werden, zeigen jedoch eine unzureichende orale Bioverfügbarkeit. Eine inhalative, zielgerichtete Applikation direkt an den Wirkort stellt daher eine vielversprechende Alternative dar. In dieser Arbeit wurde ein strukturierter Entwicklungsansatz etabliert, der die Eignung der Sanggenone als Wirkstoffkandidaten für die inhalative Anwendung anhand inhalationsrelevanter biopharmazeutischer Eigenschaften bewertet und diese Erkenntnisse in eine zielgerichtete, hochdosierte Formulierungsstrategie überführt. Zu Beginn wurden mithilfe eines inhalationsspezifischen Target Product Profiles (TPP) kritische Qualitätsmerkmale und Entwicklungsanforderungen definiert, die den gesamten Forschungsprozess systematisch leiteten. Der erste Abschnitt der Arbeit umfasst die biopharmazeutische Charakterisierung der Stereoisomere Sanggenon C (SGC) und Sanggenon D (SGD), sowohl in ihrer isolierten Form als auch innerhalb eines Multikomponentenextrakts. Untersucht wurden relevante Parameter wie die pH-abhängige Löslichkeit, pKa, Lipophilie, Zytotoxizität, Calu-3-Permeabilität und zelluläre Aufnahme. Trotz ihrer strukturellen Ähnlichkeit zeigten die Stereoisomere deutliche Unterschiede: SGD wies eine deutlich höhere Löslichkeit auf, während die höhere Lipophilie von SGC zu einer erhöhten intrazellulären Aufnahme führte. Beide Verbindungen zeigten eine vernachlässigbare epitheliale Permeabilität, was eine ausreichende lokale Wirkstoffexposition in der Lunge begünstigt. Extrakte boten keinen biopharmazeutischen Vorteil, weshalb die weitere Entwicklung auf die isolierten Sanggenone fokussiert wurde. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurden im zweiten Abschnitt hochdosierte liposomale Formulierungen (> 3.5 mg/mL) entwickelt und umfassend charakterisiert. Untersuchungen mittels DSC, Langmuir-Trough, SAXS und Cryo-TEM belegten stereochemieabhängige Wechselwirkungen mit der Lipidmatrix, während beide Formulierungen hohe Wirkstoffbeladungen sowie eine ausgeprägte physikalische Stabilität nach der Verneblung aufwiesen. Die Liposomenverkapselung führte zu einer deutlichen Reduktion der Zytotoxizität und zu einem verlangsamten Freisetzungsverhalten. Insgesamt veranschaulicht die Arbeit den Wert eines TPP-geleiteten Entwicklungsansatzes und unterstreicht das Potenzial hochdosierter Sanggenon-Liposomen für die inhalative Anwendung.
Abstract
(Englisch)
Mulberry Diels-Alder-type adducts (MDAAs) derived from extracts of the white mulberry tree (Morus alba) exhibit dual antiviral and antibacterial activities and may represent promising candidates for the treatment of acute respiratory infections. However, their use is limited by poor oral bioavailability. Pulmonary delivery by inhalation therefore represents a promising alternative to enable local drug deposition at the site of action. In this thesis, a structured development approach was established to evaluate the suitability of sanggenons as inhalable drug candidates based on inhalation-relevant biopharmaceutical properties and to translate these findings into a targeted, high-dose formulation strategy an inhalation-specific target product profile (TPP) approach was defined at an early stage to identify critical quality attributes and development requirements, thereby systematically guiding the experimental workflow. The first part of this work focused on the biopharmaceutical characterization of the stereoisomeric sanggenons C (SGC) and D (SGD), investigated both as isolated compounds and as components of a multicomponent extract. Key parameters including pH-dependent solubility, pKa, lipophilicity, cytotoxicity, permeability across Calu-3 monolayers, and cellular uptake were assessed. Despite their close structural similarity, pronounced differences were observed: SGD exhibited substantially higher aqueous solubility, whereas the higher lipophilicity of SGC resulted in increased intracellular uptake. Both compounds showed negligible epithelial permeability, suggesting favorable local retention in the lung following inhalation. As the investigated extracts did not provide biopharmaceutical advantages, further development was focused on isolated sanggenons. Based on these findings, the second part of the thesis addressed the development and characterization of high-dose liposomal formulations (> 3.5 mg/mL). Biophysical investigations using DSC, Langmuir trough experiments, SAXS, and Cryo-TEM revealed stereochemistry-dependent interactions with the lipid matrix, while both formulations achieved high drug loading and demonstrated pronounced physical stability following nebulization. Liposomal encapsulation resulted in a marked reduction in cytotoxicity and a slowed release profile. Overall, this thesis demonstrated the applicability of a TPP-guided development strategy for the early evaluation of inhalable drug candidates and outlines high-dose sanggenon-loaded liposomes as a potential approach for pulmonary delivery.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Sanggenon Liposom Inhalation Biopharmazeutisches Profil Morus alba Maulbeere Respiratorische Erkrankungen Löslichkeit Permeabilität
Schlagwörter
(Englisch)
Biopharmaceutical profiling Morus alba Sanggenon Nebulization Liposomes Inhalation Acute respiratory infections Moraceae Pharmacokinetic synergy Permeability Solubility Cytotoxicity Biophysical
Autor*innen
Jacqueline Schwarzinger 
Haupttitel (Englisch)
Pulmonary delivery of natural-product derived anti-infectives
Hauptuntertitel (Englisch)
from biopharmaceutical profiling to a delivery strategy for sanggenons isolated from Morus alba
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
xx, 125 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Eleonore Fröhlich ,
Regina Scherließ
Klassifikationen
30 Naturwissenschaften allgemein > 30.99 Naturwissenschaften allgemein. Sonstiges ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC17890984
Utheses ID
79945
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |