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Advanced methods towards efficient estimation of ligand binding in computer-aided molecular design
Christian Fellinger
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Doktoratsstudium Naturwissenschaften (Lebenswissenschaften): Pharmazie
Betreuer*in
Thierry Langer
DOI
10.25365/thesis.80902
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-14502.11804.716551-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Computer-Aided Molecular Design (CAMD) spielt eine zentrale Rolle in der modernen Wirkstoffforschung, indem es eine frühzeitige Orientierung und Priorisierung pharmazeutischer Forschungsprojekte ermöglicht. Von besonderer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang Protein-Ligand-Wechselwirkungen. Deren Verständnis, von der Identifikation potenzieller Bindungsstellen bis hin zur Abschätzung von Bindungsaffinitäten, ist essenziell für das rationale Wirkstoffdesign. Eine Vielzahl rechnergestützter Methoden zur Bearbeitung dieser Fragestellungen, darunter Algorithmen zur Bindungstaschenerkennung, molekulare Dockingverfahren sowie freie-Energie-Berechnungen, sind bereits integrale Bestandteile moderner Wirkstoffentwicklungspipelines. Die vorliegende Dissertation versteht sich als ein kleiner Beitrag zu diesem sich stetig weiterentwickelnden Forschungsfeld und gliedert sich in drei miteinander verknüpfte methodische Schwerpunkte: 1. Average Contact Numbers werden als Metrik eingeführt, um den zeitlichen Anteil zu quantifizieren, den ein Ligandenmolekül während molekulardynamischer (MD) Simulationen in der Nähe spezifischer Aminosäuren verbringt. Diese Größe wird zur Visualisierung potenzieller Interaktions-Hotspots sowie zur Charakterisierung von Protein-Ligand-Interaktionsmustern verwendet. Die beschriebenen und verwandten Methoden werden auf die Untersuchung von Xenoöstrogen-Integrin-Interaktionen, die Bindung endokrin aktiver Substanzen an Claudin-4 sowie auf Wechselwirkungen von Radiotracern mit NDB-Seidenfibroin angewandt. 2. Ein neuartiger, pharmakophorbasierter Protein-Ligand-Interaktionsfingerprint wird entwickelt und in Kombination mit klassischen Methoden des maschinellen Lernens (ML) zur Abschätzung von Bindungsaffinitäten eingesetzt. Die Modelle werden unter Verwendung des Datensatzes PDBbind v.2020 trainiert und evaluiert, wobei generalisierbare Prädiktoren mit konkurrenzfähiger Leistungsfähigkeit und einer signifikanten Beschleunigung gegenüber vergleichbaren Ansätzen erzielt werden. Darüber hinaus werden quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungsmodelle (QSAR) erstellt, und Methoden zur Dimensionsreduktion werden eingesetzt, um den Informationsgehalt und die Eignung des vorgeschlagenen Deskriptors zu bewerten. 3. Eine automatische Kompatibilitätsschicht, bezeichnet als AutoPocket2CREST, wird entwickelt, um eine effiziente Pipeline zur Generierung konformationeller Ensembles zu ermöglichen. Ausgehend von den Koordinaten einer Protein-Ligand Komplexstruktur identifiziert der Workflow automatisch die relevante Bindungstasche, extrahiert die zugehörige Proteinumgebung und erzeugt ein konformationelles Ensemble des resultierenden Systems. Die gewonnenen Ensembleinformationen werden anschließend genutzt, um potenzielle Verbesserungen ML-basierter Verfahren zur Bindungsaffinitätsabschätzung zu untersuchen. Durch die Entwicklung und Anwendung dieser Methoden werden neue Erkenntnisse über die untersuchten Systeme gewonnen. Darüber hinaus zielen die vorgestellten Ansätze darauf ab, schnelle, flexible und leicht zugängliche Werkzeuge für CAMD-Workflows bereitzustellen, die Anwendungen von der Identifikation von Protein-Ligand-Interaktions-Hotspots bis hin zur Abschätzung von Bindungsaffinitäten auf Basis dreidimensionaler Strukturinformationen abdecken.
Abstract
(Englisch)
Computer-Aided Molecular Design (CAMD) plays a central role in modern drug discovery by providing early stage guidance and prioritization for pharmaceutical research projects. Of particular importance in this context are protein-ligand interactions. Understanding these interactions, from identifying potential binding sites to estimating binding affinities, is essential for rational drug design. A wide range of computational tools addressing these tasks, including pocket detection algorithms, molecular docking methods and free energy calculations, are already integral components of contemporary drug discovery pipelines. This Thesis places itself as a small contribution to this evolving landscape and is structured around three interconnecting methodological components: 1. Average contact numbers are introduced as a metric to quantify the fraction of time a ligand molecule spends in the vicinity of specific protein residues during molecular dynamics (MD) simulations. This measure is used to visualize potential interaction hotspots and to characterize protein-ligand interaction patterns. These and related techniques are applied to the study of xenoestrogen-integrin interactions, endocrine-active substances binding to claudin-4, and radiotracer interactions with NDB silk fibroin. 2. A novel pharmacophore-based protein-interaction fingerprint is developed and employed in combination with classical machine learning (ML) methods to estimate binding affinities. Models are trained and evaluated using the PDBbind v.2020 dataset, resulting in generalizable predictors with competitive performance and a significant speed-up compared to related approaches. In addition, quantitative structure activity relationship (QSAR) models were constructed, and dimensionality reduction techniques are used to assess the information content and viability of the proposed descriptor. 3. An automatic compatibility layer, termed AutoPocket2CREST, is developed to enable a streamlined pipeline for conformational ensemble generation. Given the coordinates of a protein-ligand complex structure, the workflow automatically identifies a relevant binding pocket, extracts the corresponding protein environment, and generates a conformational ensemble of the resulting system. The resulting ensemble information is subsequently exploited to investigate potential improvements in ML-based binding affinity estimation. By developing and applying these methods, new insights into the investigated systems are obtained. More broadly, the presented approaches aim to provide fast, flexible, and accessible tools for CAMD workflows spanning applications from the identification of protein-ligand interaction hotspots to binding affinity estimation based on three-dimensional structural information.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Computergestütztes Moleküldesign Pharmakophor Protein-Ligand Interaktionsfingerprint Molekulardynamische Simulationen Maschinelles Lernen Chemieinformatik Computergestützte Chemie Interaktionshotspots
Schlagwörter
(Englisch)
Computer-aided Molecular design Pharmacophore Protein-Ligand Interaction Fingerprint Molecular Dynamics Simulations Machine Learning Cheminformatics Computational Chemistry Interaction Hotspots
Autor*innen
Christian Fellinger 
Haupttitel (Englisch)
Advanced methods towards efficient estimation of ligand binding in computer-aided molecular design
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
iii, 216 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Thierry Langer
Klassifikationen
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,
44 Medizin > 44.42 Pharmazeutische Chemie
AC Nummer
AC17836020
Utheses ID
80279
Studienkennzahl
UA | 796 | 610 | 449 |