Detailansicht
Targeting the endocannabinoid system to modulate neuroinflammation and signaling dysregulation in FASD
Philipp Preining
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Juan Suarez Perez
DOI
10.25365/thesis.81275
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-11152.44548.368749-2
Link zu u:search
(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Hintergrund: Die Fetale Alkoholspektrumstörung (FASD) zählt zu den fatalen Folgen der Pränatalen Alkoholexposition (PAE). PAE beeinflusst und stört zahlreiche metabolische und neuroimmune Signalwege im Hippocampus. AMPK und mTOR-Achsen, dopaminerge Signalwege und gliale Marker (Iba1, GFAP) gelten als relevante Mediatoren dieser Dysregulation. Über Cannabidiol (CBD) und die inversen Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten AM251 (CB1) und AM630 (CB2) kann das Endocannabinoidsystem moduliert und damit Einfluss auf diese Dysregulation genommen werden. Methoden: Weibliche und männliche C57BL/6‑Mäuse wurden pränatal und während der Laktation Ethanol ausgesetzt. Je nach entsprechender Gruppe wurden CBD (20 mg/kg), AM251 (0.3 mg/kg) und AM630 (0.3 mg/kg) s.c. 30 min vor Alkoholgabe während Trächtigkeit und Laktation appliziert. Am postnatalen Tag 21 erfolgte die Gewebeentnahme aus den Hippocampi der Jungtiere für Western Blot (pmTOR/mTOR, pAKT/AKT, pAMPK/AMPK, pPKA/PKA, DARPP‑32, DAT) und Immunhistochemie (Iba1, GFAP). Ergebnisse: CBD und die inversen Agonisten konnten die Mikroglia-Aktivierung reduzieren (Iba1). Bei den Männchen wurde Iba1 besonders durch AM630 reduziert, bei den Weibchen konnten die PAE-bedingten Iba1-Anstiege in der CA1-Region und Gyrus Dentatus durch CBD und AM630 abgeschwächt werden. GFAP zeigte eine regions- und geschlechtsspezifische Modulation: Im DG stieg GFAP bei Männchen unter CBD an, während bei Weibchen AM251/AM630 GFAP senkten; in CA1 nahmen GFAP‑Signale in beiden Geschlechtern unter mehreren Behandlungen ab. AM630 erhöhte pmTOR in Männchen bei unverändertem mTOR total. pAKT zeigte in Weibchen selektive Anstiege unter AM251 und CBD+AM251, während pAMPK und pPKA behandlungsunempfindlich blieben. DARPP‑32 war insgesamt behandlungssensitiv mit Erhöhungen unter CBD bei Weibchen, während DAT unbeeinflusst blieb. Schlussfolgerung: Die auf das Endocannabinoid-System gerichteten Interventionen modulieren nach PAE hippocampale Neuroinflammation (Iba1, GFAP) und mTOR/AKT‑Signalwege in einer geschlechtsspezifischen und regionabhängigen Weise. AM630‑Wirkungen auf Iba1 und pmTOR bei Männchen unterstreichen die Relevanz von CB2R‑Signalen für neuroinflammatorische Prozesse, während pAKT‑Anstiege unter AM251 in Weibchen auf eine CB1R-vermittelte Neuroprotektion hindeuten. Diese Ergebnisse sprechen für das therapeutische Potenzial von Interventionen, die das Endocannabinoid‑System modulieren.
Abstract
(Englisch)
Background: Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) is one of the serious consequences of prenatal alcohol exposure (PAE). PAE influences and disrupts numerous metabolic and neuroimmune signalling pathways in the hippocampus. AMPK and mTOR pathways, dopaminergic signalling pathways and glial markers (Iba1, GFAP) are considered key mediators of this dysregulation. The endocannabinoid system can be modulated via cannabidiol (CBD) and the inverse cannabinoid receptor agonists AM251 (CB1R) and AM630 (CB2R), thereby influencing this dysregulation. Methods: Female and male C57BL/6 mice were exposed to ethanol prenatally and during lactation. Depending on the respective group, CBD (20 mg/kg), AM251 (0.3 mg/kg) and AM630 (0.3 mg/kg) were administered subcutaneously 30 minutes prior to alcohol administration during pregnancy and lactation. On postnatal day 21, tissue samples were taken from the hippocampi of the offspring for Western blot analysis (pmTOR/mTOR, pAKT/AKT, pAMPK/AMPK, pPKA/PKA, DARPP-32, DAT) and immunohistochemistry (Iba1, GFAP). Results: CBD and the inverse agonists were able to reduce microglial activation (Iba1). In males, Iba1 was reduced particularly by AM630; in females, the PAE-induced increases in Iba1 in the CA1 region and dentate gyrus were attenuated by CBD and AM630. GFAP showed region- and sex-specific modulation: in the DG, GFAP increased in males under CBD, whilst in females AM251/AM630 reduced GFAP; in CA1, GFAP signals decreased in both sexes under several treatments. AM630 increased pmTOR in males whilst total mTOR remained unchanged. pAKT showed selective increases in females under AM251 and CBD+AM251, whilst pAMPK and pPKA remained treatment-insensitive. DARPP-32 was generally treatment-sensitive, with increases under CBD in females, DAT remained unaffected. Conclusion: Interventions targeting the endocannabinoid system modulate hippocampal neuroinflammation (Iba1, GFAP) and mTOR/AKT signalling pathways following PAE in a sex-specific and region-dependent manner. The effects of AM630 on Iba1 and pmTOR in males underscore the relevance of CB2R signalling for neuroinflammatory processes, whilst increases in pAKT under AM251 in females suggest CB1R-mediated neuroprotection. These results support the therapeutic potential of interventions that modulate the endocannabinoid system.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Fetales Alkoholsyndrom CBD
Schlagwörter
(Englisch)
Fetal Alcohol Spectrum Disorder Cannabidiol CBD
Autor*innen
Philipp Preining
Haupttitel (Englisch)
Targeting the endocannabinoid system to modulate neuroinflammation and signaling dysregulation in FASD
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
71 Seiten : Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Juan Suarez Perez
Klassifikation
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC17902445
Utheses ID
81024
Studienkennzahl
UA | 066 | 605 | |