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The role of tristetraprolin in inflammation and disease
Franz Kratochvill
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Pavel Kovarik
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
DOI
10.25365/thesis.9018
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29680.63618.394962-2
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Untersuchungen über die Kontrolle der Genexpression durch transkriptionelle und posttranskriptionelle Mechanismen sind wichtig für das weiterführende Verständnis humaner Pathologien. Während die transkriptionelle Ebene in der Vergangenheit verstärkt erforscht wurde, wenden viele Arbeitsgruppen in den letzten Jahren ihre Aufmerksamkeit posttranskriptionellen Mechanismen zu, die mRNA-Reifung, -Transport, -Stabilität und -Translation steuern. Tristetraprolin (TTP) bindet AU-reiche Sequenzen im 3’UTR vieler mRNAs und leitet damit den raschen Abbau dieser RNAs ein. Tiermodelle sowie in vitro Studien haben gezeigt, dass TTP eine wichtige Kontrollfunktion im Immunsystem hat. Mäuse deren TTP-Gen entfernt wurde entwickeln daher verschiedene Formen chronischer Entzündung wie Arthritis. Diese Entzündungsreaktionen werden auf die erhöhte Stabilität der TNFα mRNA zurückgeführt. Da TNFα die Gesundheit dieser Mäuse stark beeinflusst, konnten bisher keine weiterführenden Studien zur Rolle von TTP in anderen Krankheiten durchgeführt werden. Wir entwickelten daher eine Maus, deren TTP-Gen gewebsspezifisch ausgeschaltet werden kann. Dadurch konnten wir zeigen, dass Tiere die kein myeloides TTP produzieren, anfälliger für LPS-induzierten endotoxischen Schock sind. Um die Funktion von TTP besser zu verstehen, versuchten wir weitere Gene zu identifizieren, deren mRNA-Stabilität durch TTP gesteuert wird. Im Zuge dessen konnten wir zeigen, dass TTP Teil einer Feedbackschleife während entzündlicher Reaktionen ist. In dieser Schleife wird die Entzündung als auch die Expression von TTP durch die p38 MAP-Kinase initiiert. Gleichzeitig phosphoryliert p38 MAP-Kinase das TTP Protein wodurch es inaktiv wird und viele mRNAs stabilisiert werden. Im späteren Verlauf der Entzündung wird p38 MAP-Kinase allmählich durch Interleukin-10 (IL-10) und die durch IL-10 verstärkt produzierte p38 MAP-Kinase Phosphatase DUSP1 blockiert. Nun kommt es zur TTP Aktivierung und zum Abbau eines großen Anteils an LPS-induzierten mRNAs.
Abstract
(Englisch)
Uncovering control of gene expression by transcriptional and posttranscriptional mechanisms is of uppermost importance for the understanding of human pathologies. While the transcriptional level has been extensively studied in the past, in recent years more and more studies focus on the control of RNA maturation, transport, stability and translation. Among others, tristetraprolin (TTP) has been described to bind to AU-rich elements (AREs) within the 3’UTR of several mRNAs mediating rapid degradation. Animal models as well as in vitro studies revealed a profound role of TTP in controlling immune homeostasis by regulating mRNA stability of inflammatory mediators. Conventional TTP knockout mice therefore develop various pathologies like rheumatoid arthritis resulting from increased TNFα mRNA stability. However the function of TTP in different states of diseases could not be addressed properly in these animals as they suffer from chronic inflammation caused by dominant TNFα overproduction. We therefore created a conditional TTP knockout mouse-line in order to analyze the role of TTP in acute inflammation. Animals deleted for TTP in myeloid cells appeared to be more susceptible to LPS driven endotoxic shock, pointing out the importance of TTP in limiting the inflammatory response. So far only a limited number of TTP-targets has been described. In order to explain the phenotype seen in different disease models we tried to identify new TTP-targets and how TTP is regulated during inflammation. We and others could show that the main stress-kinase p38 MAPK induces TTP expression but also phosphorylates the TTP protein therefore blocking its function. Upcoming Interleukin-10 (IL-10) signaling at later stages of inflammation activates the phosphates DUSP1. DUSP1 in turn inhibits TTP phosphorylation by p38 MAPK thereby engaging TTP activity. TTP therefore leads to the removal of a large proportion of unstable mRNAs in a p38 MAPK dependent way as part of a global acting negative feedback loop.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
tristetraprolin TTP p38 MAPK IL-10 mRNA stability inflammation
Schlagwörter
(Deutsch)
Tristetraprolin TTP p38 MAPK IL-10 mRNA-Stabilität Inflammation
Autor*innen
Franz Kratochvill
Haupttitel (Englisch)
The role of tristetraprolin in inflammation and disease
Paralleltitel (Deutsch)
Die Rolle von Tristetraprolin in Entzündungsreaktionen
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
158 S. Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Roland Lang ,
Rainer de Martin
Klassifikationen
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie ,
42 Biologie > 42.15 Zellbiologie ,
42 Biologie > 42.20 Genetik ,
42 Biologie > 42.64 Tiergenetik ,
44 Medizin > 44.45 Immunologie
AC Nummer
AC07806889
Utheses ID
8129
Studienkennzahl
UA | 091 | 490 | |
Universität Wien, Universitätsbibliothek, 1010 Wien, Universitätsring 1