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Pharmacological targeting of lysosomal cathepsin B and its impact on autophagy in cancer cells
Hamza Al Sheikh
Art der Arbeit
Masterarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Studiumsbezeichnung bzw. Universitätlehrgang (ULG)
Studium für die Gleichwertigkeit Masterstudium Pharmazie
Betreuer*in
Mohammed Aufy
DOI
10.25365/thesis.81978
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-13363.92811.722382-5
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Tumorzellen nutzen lysosomale Abbauprozesse und Autophagie, um ihre metabolische Homöostase aufrechtzuerhalten, geschädigte Zellbestandteile zu entfernen und sich an Nährstoffmangel sowie antineoplastische Therapien anzupassen. Cathepsin B (CTSB) ist eine lysosomale Cysteinprotease, die zum terminalen Abbau autophagischer Fracht beiträgt. Seine biologische Bedeutung hängt jedoch wesentlich von der subzellulären Lokalisation, der Integrität der Lysosomen, der Selektivität der eingesetzten Wirkstoffe und der funktionellen Rolle der Autophagie im jeweiligen Tumormodell ab. Ziel dieser Arbeit war es, kritisch zu bewerten, wie die pharmakologische Beeinflussung von lysosomalem CTSB den autophagischen Flux, die lysosomale Funktion, die metabolische Anpassung und das Schicksal von Krebszellen verändert.
Die Arbeit wurde als strukturierte narrative Literaturübersicht durchgeführt. PubMed/MEDLINE diente als zentrale Datenbank; die Literaturrecherche wurde am 12. Juli 2026 aktualisiert. Zusätzlich wurden die Literaturverzeichnisse relevanter Originalarbeiten und hochwertiger Übersichtsartikel durchsucht. Vorrangig berücksichtigt wurden onkologische Studien, in denen CTSB-Expression oder -Aktivität gemeinsam mit autophagiebezogenen Endpunkten, lysosomaler Funktion sowie zellulären oder tumorbiologischen Folgen untersucht wurden. Die Evidenz wurde in direkte CTSB-Hemmung, indirekte pharmakologische Modulation, ergänzende genetische Ansätze und durch CTSB aktivierbare Wirkstofffreisetzungssysteme gegliedert. Aufgrund der ausgeprägten Heterogenität der Tumormodelle, Interventionen, Untersuchungsmethoden und Endpunkte erfolgte eine qualitative Synthese.
Die ausgewerteten Daten zeigen, dass eine erhaltene lysosomale CTSB-Aktivität einen produktiven autophagischen Flux, metabolisches Recycling und Tumorwachstum unterstützen kann; hierfür liefert das duktale Adenokarzinom des Pankreas die überzeugendste Evidenz. Umgekehrt gingen eine verminderte CTSB-Expression oder -Aktivität in Ovarialkarzinom- und weiteren Tumormodellen häufig mit einer Akkumulation von LC3-II und p62, gestörter Frachtdegradation und erhöhter Therapieempfindlichkeit einher. Die meisten Interventionen beeinflussten jedoch zugleich weitere Cathepsine, die lysosomale Azidifizierung, die Membranintegrität, die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen oder die intrazelluläre Wirkstoffverteilung. Sie belegen daher eine CTSB-assoziierte lysosomale Dysfunktion überzeugender als einen selektiven, ausschließlich durch CTSB vermittelten Mechanismus. Vergleichsweise starke funktionelle Hinweise ergaben sich aus Bortezomib-behandelten Ovarialkarzinomzellen, da die Wiederherstellung von CTSB die Frachtdegradation und das Zellüberleben teilweise verbesserte. Nach einer lysosomalen Membranpermeabilisierung kann CTSB jedoch eine gegensätzliche Funktion übernehmen: Im Zytosol kann es zum Abbau onkogener Proteine, zur mitochondrialen Apoptose, zu ferroptotischen Schäden oder zu anderen Formen lysosomenabhängigen Zelltods beitragen. Eine CTSB-Hemmung kann unter diesen Bedingungen die antitumorale Wirkung abschwächen.
CTSB ist somit kein universelles, sondern ein bedingtes und kompartimentabhängiges pharmakologisches Ziel. Eine Zunahme von Autophagosomen oder LC3-II darf ohne dynamische Fluxmessungen nicht als Autophagieinduktion gewertet werden; ebenso stellt die Gesamtmenge an CTSB keinen Nachweis einer funktionellen Hemmung der katalytisch aktiven Zielstruktur dar. Künftige Strategien sollten deshalb selektive, für das vorgesehene Kompartiment zugängliche Inhibitoren, den direkten Nachweis der CTSB-Hemmung, die Analyse kompensatorischer Cathepsine, genetische Validierung einschließlich Rescue-Experimenten, dynamische Autophagieassays sowie eine biomarkerbasierte Auswahl jener Tumoren kombinieren, in denen CTSB-abhängiges lysosomales Recycling tatsächlich funktionell relevant ist.
Abstract
(Englisch)
Cancer cells depend on lysosomal degradation and autophagy to maintain metabolic homeostasis, remove damaged cellular components, and adapt to nutrient limitation and anticancer treatment. Cathepsin B (CTSB) is a lysosomal cysteine protease that contributes to terminal cargo degradation, but its biological effect varies according to enzyme localization, lysosomal integrity, pharmacological selectivity, and the functional role of autophagy in the investigated tumor model. This thesis aimed to critically evaluate how pharmacological targeting of lysosomal CTSB influences autophagic flux, lysosomal function, metabolic adaptation, and cancer-cell fate.
The work was conducted as a structured narrative review. PubMed/MEDLINE was used as the principal database, and the literature search was updated on 12 July 2026. Reference lists of relevant original studies and high-quality reviews were additionally screened. Priority was given to cancer studies assessing CTSB expression or activity together with autophagy-related outcomes, lysosomal function, and cellular or tumor responses. Evidence was organized into direct CTSB inhibition, indirect pharmacological modulation, complementary genetic manipulation, and CTSB-responsive drug-delivery strategies. Owing to substantial heterogeneity in cancer models, interventions, experimental assays, and endpoints, the findings were synthesized qualitatively.
The reviewed evidence indicates that preserved lysosomal CTSB activity can support productive autophagic flux, metabolic recycling, and tumor growth, most convincingly in pancreatic ductal adenocarcinoma. Conversely, reduced CTSB expression or activity frequently accompanied LC3-II and p62 accumulation, impaired cargo clearance, and increased treatment sensitivity in ovarian and other cancer models. However, most of these interventions also affected additional cathepsins, lysosomal acidification, membrane integrity, autophagosome–lysosome fusion, or intracellular drug distribution. They therefore demonstrate CTSB-associated lysosomal dysfunction more reliably than a selective CTSB-specific mechanism. Bortezomib-treated ovarian cancer cells provided comparatively strong evidence for a functional CTSB contribution because CTSB restoration partially improved cargo degradation and cell survival. The literature also revealed an opposite role following lysosomal membrane permeabilization: cytosolic CTSB may promote oncogenic-protein cleavage, mitochondrial apoptosis, ferroptotic damage, or other forms of lysosome-dependent cell death. Under these conditions, CTSB inhibition may antagonize rather than enhance anticancer therapy.
Overall, CTSB represents a conditional and compartment-dependent pharmacological target. Autophagosome or LC3-II accumulation must not be interpreted as autophagy induction without dynamic flux measurements, and total CTSB expression does not establish catalytic target engagement. Therapeutic development should therefore prioritize selective inhibitors capable of reaching the intended compartment, direct confirmation of CTSB inhibition, assessment of compensatory cathepsins, genetic validation and rescue, dynamic autophagy assays, and biomarker-guided selection of tumors in which CTSB-dependent lysosomal recycling is functionally important.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Deutsch)
Cathepsin B Autophagie Krebszellen zielgerichtete Krebstherapie Lysosomen
Schlagwörter
(Englisch)
Cathepsin B autophagy cancer cells targeted cancer therapy lysosomes
Autor*innen
Hamza Al Sheikh
Haupttitel (Englisch)
Pharmacological targeting of lysosomal cathepsin B and its impact on autophagy in cancer cells
Paralleltitel (Englisch)
Pharmacological targeting of lysosomal cathepsin B and its impact on autophagy in cancer cells
Publikationsjahr
2026
Umfangsangabe
101 Seiten, Illustrationen
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Mohammed Aufy
Klassifikationen
44 Medizin > 44.38 Pharmakologie ,
44 Medizin > 44.40 Pharmazie. Pharmazeutika
AC Nummer
AC18037878
Utheses ID
82417
Studienkennzahl
UA | 996 | 066 | 605 |