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Sialylated autoantigen-specific monoclonal antibodies to treat autoimmune diseases
Felix Lorenz
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Marc Ehlers
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Alle Rechte vorbehalten / All rights reserved
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-30333.80357.208165-7
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Abstracts

Abstract
(Deutsch)
Im gesunden Organismus höher entwickelter Lebewesen bewegt sich das Immunsystem zwischen Sensibilität gegenüber Krankheitserregern und Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen. Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis gerät diese Balance aus dem Gleichgewicht. Immunzellen und Antikörper, die eigentlich für die Bekämpfung von Pathogenen zuständig sind, beginnen dabei körpereigenes Gewebe zu attackieren, wobei Entzündungsreaktionen hervorgerufen werden. Ein Standardmodell zur Untersuchung immunologischer Mechanismen bei Rheumatoider Arthritis ist das Hühnerkollagen-induzierte Arthritis (CIA) Mausmodell, dessen Krankheitsbild von hohen IgG-Antikörpertitern gekennzeichnet ist. Autoreaktive Antikörper richten sich dabei gegen körpereigenes Kollagen Typ II (CII) in der Gelenksflüssigkeit und rufen dort Gelenksentzündungen hervor. Dieser pathogene Mechanismus ist vor allem von der Glykosylierungsstruktur im Effektorteil (Fc) der IgG-Antikörper abhängig. Aktuelle Studien zeigen, dass terminale Sialinsäure an dieser Zuckerkette den Antikörpern entzündungshemmende Eigenschaften verleiht. De-sialylierte IgG Antikörper werden stattdessen mit inflammatorischen Effektorwirkungen in Verbindung gebracht. Die Untersuchung des therapeutischen Potentials dieser sialylierten Antiköper bei CIA war Ziel meiner Diplomarbeit. Dazu etablierten wir ein CIA Mausmodell, an welchem wir erstmalig zeigen konnten, dass sialylierte Anti-CII-Antikörper die Ausdehnung von Arthritis verhindern konnten. Wir konnten zeigen, dass rekombinante Antiköper, deren Sequenzen in der Literatur frei zugänglich waren, durch enzymatische Glykosylierung ihre Effektorwirkung von entzündungsfördernd auf –hemmend wechselten. Diese Erkenntnisse untermauern die These, dass sialylierte IgG-Antikörper entzündungshemmende Aktivitäten besitzen und somit zukünftig eine potente Waffe zur Prävention oder gar Behandlung von Autoimmunerkrankungen darstellen können.
Abstract
(Englisch)
In healthy higher organisms the immune system is in a tight balance between sensitivity to pathogens and tolerance of self-structures. In autoimmune diseases like rheumatoid arthritis this steady state is imbalanced. Immune cells and antibodies, which are meant for pathogen clearence are suddenly prone to attack self-structures and promote inflammation of healthy tissue. A standard model to study immunological mechanisms of rheumatoid arthritis is the chicken collagen-induced arthritis (CIA) mouse model, where the immune response is characterized by high titers of IgG antibodies reactive against self-collagen type II (CII), a protein component of the synovial fluid in joints. Autoreactive IgG’s are potent mediators of inflammatory responses in self-tissues, but their effector function depends on the structure of one N-linked oligosaccharide in the effector region of IgG antibodies (Fc region). Recent findings have suggested that terminal sialic acid on this Fc-glycan provides antiinflammatory effector properties to IgG’s. Desialylation leads to a shift and gives the same IgG antibodies pathogenic effector functions. The goal of this diploma thesis was to investigate the therapeutic potential of antigen-specific sialylated IgG antibodies in CIA. We established a CIA mouse model, where we were the first to show an antigen-specific prevention from the development of arthritis with sialylated anti-CII IgG1 antibodies that were cloned from freely accessible sequences described in the literature. We could show that enzymatic glycosylation of antibodies switched the effector function from pro- to antiinflammatory. These findings strongly support the theory of antiinflammatory activities of sialylated recombinant IgG’s, which could provide a potent future tool for preventing the development of or even treat autoimmune diseases antigen-specifically.

Schlagwörter

Schlagwörter
(Englisch)
Monoclonal antibody sialylated IgG, Fc-glycosylation rheumatoid arthritis autoimmune disease collagen type II collagen-induced arthritis
Schlagwörter
(Deutsch)
Monoklonale Antikörper sialylierte IgG Fc-Glykosylierung Rheumatoide Arthritis Autoimmunerkrankungen Kollagen Typ II Kollagen-induzierte Arthritis
Autor*innen
Felix Lorenz
Haupttitel (Englisch)
Sialylated autoantigen-specific monoclonal antibodies to treat autoimmune diseases
Paralleltitel (Deutsch)
Sialylierte autoantigen-spezifische monoklonale Antikörper zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
92 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Marc Ehlers
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC08208932
Utheses ID
8779
Studienkennzahl
UA | 490 | | |
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