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Ligand and structure based studies on methylphenidate analogues
Martin Wurzer
Art der Arbeit
Diplomarbeit
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Gerhard Ecker
DOI
10.25365/thesis.10081
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29609.45287.366961-1
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Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der Dopamintransporter, der dopaminerge neuronale Signale durch die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Dopamin aus dem synaptischen Spalt in das Neuron beendet, ist das Ziel vieler psychoaktiver Verbindungen. Methylphenidat blockiert diesen Transporter sehr selektiv. Der Interaktionsmodus ist immer noch ungeklärt.
In dieser Arbeit wurden QSAR Analysen unter der Verwendung von 2D Deskriptoren sowie Hologramm-QSAR Analysen mithilfe der Softwarepakete „MOE“ und „Sybyl“ durchgeführt, um die strukturellen Einflüsse verschiedener Methylphenidat Derivatisierungen auf die Aktivität zu untersuchen. Die gewonnen Erkenntnisse wurden anschließend zur Interpretation von Docking Experimente verwendet. Für die Docking Experimente wurde ein Workflow erstellt der das Docken mit flexiblen Seitenketten in der GOLD Suite, einem Komplex-Minimierungsschritt, RMSD Clustering der erhaltenen Posen und die Auswertung im MOE Softwarepaket umfasst. Es wurde ein Homologiemodell auf Basis des bakteriellen Leucin Transporters verwendet, da zurzeit keine Röntgenstruktur des DAT verfügbar ist. Methylphenidat und fünf Derivate mit relativ hoher Aktivität (3.6-130nM) wurden gedockt. Dabei konnte ein gemeinsamer Bindungsmodus für alle sechs Liganden gefunden werden.
Um diese Positionierung zu validieren wurde überprüft ob die Affinitätswerte aktiver sowie inaktiver Derivate durch Interaktionen im vorgeschlagenen Modell erklärbar sind. Außerdem wurde überprüft ob Erkenntnisse aus den QSAR Analysen im Docking Modell wiedergefunden werden können. Obwohl immer noch Fragen, die die Aktivität einiger Derivate betreffen, offen sind, die in weiteren Experimenten geklärt werden müssen, konnten viele Trends der QSAR-Analysen über die Docking Posen erklärt werden. Der Vorgeschlagene Bindungsmodus zeigt Interaktionen mit Asp79, Tyr156, Phe320, Phe326 und Ser422, welche auch als Ziel für nachfolgende Mutationsexperimente vorgeschlagen werden.
Abstract
(Englisch)
The dopamine transporter which terminates a dopaminergic neuronal signal, withdrawing the monoamine neurotransmitter Dopamine from the synaptic cleft, is the target of many psychoactive compounds. Methylphenidate blocks this transporter very selectively. The molecular basis of its interaction is still uncovered.
In this study 2D QSAR analyses as well as Hologram-QSAR were performed with the MOE and SYBYL Software packages. The information gain was used for interpretational purposes in combination with docking experiments. For the docking experiments a workflow was created, composed of a docking process with flexible side chains in the GOLD Suite, the minimization of the complexes, RMSD clustering of the received poses and the evaluation in MOE. A homology model based on the bacterial Leu transporter was used, since currently no X-Ray structure of the dopamine transporter is available. Six different ligands, methylphenidate and 5 derivatives, all with relatively high affinity (3.6- 130nM), were docked. A common binding mode for the ligands could be identified in dopamine’s binding pocket.
For validation it was checked if the activity of methylphenidate derivatives can be explained with the proposed interaction pattern and if observations from the QSAR experiments could be explained by the docking poses.
There are still open questions concerning the activity of some analogues, which have to be investigated in further experiments but many trends observed in QSAR–Analyses were explained by the docking pose. The proposed binding mode shows interactions with the amino acids Asp79, Tyr156, Phe320, Phe326 and Ser422. These residues are proposed for subsequent mutagenesis studies.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
methylphenidate dopamine-transporter binding-mode docking QSAR
Schlagwörter
(Deutsch)
Methylphenidat Dopamin-Transporter Bindungsmodus Docking QSAR
Autor*innen
Martin Wurzer
Haupttitel (Englisch)
Ligand and structure based studies on methylphenidate analogues
Paralleltitel (Deutsch)
Liganden und Strukturbasierende Studien an Methylphenidat Analoga
Paralleltitel (Englisch)
Ligand and structure based studies on methylphenidate analogues
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
89 S.
Sprache
Englisch
Beurteiler*in
Gerhard Ecker
Klassifikationen
35 Chemie > 35.06 Computeranwendungen ,
35 Chemie > 35.70 Biochemie: Allgemeines
AC Nummer
AC08170994
Utheses ID
9103
Studienkennzahl
UA | 449 | | |