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Preclinical tools in PET-tracer development

automatisation and biopharmaceutical evaluation with special emphasis on the adenosine A3 receptor

Daniela Häusler

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Helmut Viernstein

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DOI

10.25365/thesis.10437

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30126.30363.957361-1

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

PET (Positronen Emmissions Tomographie) ist eine innovative Technik zur Visualisierung und Quantifizierung von Rezeptoren und Transportern in-vivo und erlaubt dadurch die Untersuchung von z.B. neurologischen, psychiatrischen und onkologischen Erkrankungen auf molekularem Level. Daher ist es notwendig, (neue) PET-Radiopharmaka zu entwickeln, um nähere Einblicke in die biochemischen Mechanismen pathologischer Veränderungen zu bekommen. Die Entwicklung eines PET-Tracers beginnt mit der Idee für ein Molekül mit geeigneter chemischer Struktur und mit guten Bindungseigenschaften zum gewünschten Target. Wenn das Molekül diese Voraussetzungen erfüllt, wird es synthetisiert, und mit einem PET-Nuklid radioaktiv markiert. Dann folgen verschiedene Untersuchungen zur Evaluierung der präklinischen Parameter des Radiopharmakons. Zwei Hauptaspekte im Entwicklungsprozess von neuen Radiopharmaka sind: 1) eine einfache und verlässliche Produktionsmethode für den PET-Tracer -im Optimalfall automatisiert- als Voraussetzung für alle weiteren Schritte 2) die präklinischen Evaluierungsparameter des Tracers zur Untersuchung auf dessen Eignung für eine gewünschte humane Applikation in der Zukunft. Beide Aspekte, die radiochemische Herstellung bzw. Automatisierung und die biopharmazeutische Evaluierung, werden im Rahmen von 5 verschiedenen Studien in dieser Doktorarbeit präsentiert. Die Entwicklung und präklinische Evaluierung von 4 verschiedenen PET-Tracern ([11C]DASB, [18F]FE@SUPPY, [18F]FE@SUPPY:2, und [18F]FE@CIT) für 3 unterschiedeliche Zielregionen: den Serontonintransporter (SERT), den Adenosin A3 Rezeptor (A3R) und den Dopamintransporter (DAT), sind wie folgt beschrieben: Die erste Studie präsentiert eine schnelle und voll-automatisierte Methode, die die verlässliche radiochemische Herstellung von [11C]DASB (ein Tracer für das Imaging des SERT z.B. bei Depressionspatienten) für klinische Untersuchungen (z.B. für die Universitätsklinik für Psychiatrie, Arbeitsgruppe Neuroimaging, der MedUni Wien) mit diesem Tracer in Zukunft vereinfachen wird. [18F]FE@SUPPY wurde kürzlich von der Arbeitsgruppe Radiopharmazeutische Wissenschaften als der erste PET-Tracer für den A3R vorgestellt. Der Adenosin A3 Rezeptor, der erst vor kurzem entdeckt worden ist, wird besonders hoch in verschiedenen pathologischen Prozessen, jedoch fast nicht in Zellen von gesunden Geweben exprimiert. Mögliche Einsatzgebiete von Tracern des A3R umfassen somit Entzündungsprozesse, onkologische Gegebenheiten wie solide Tumore und Brust-, Dickdarm-, Lungen-, Pankreas-, Prostata-, Melanom- und Hirnmetastasen; Herzkrankheiten wie Ischämie, und neurologische Erkrankungen wie zerebrale Ischämie, Glaukom und Epilepsie. [18F]FE@SUPPY:2 ist ein ganz neues 18F-radiomarkiertes Molekül, das als zusätzlicher potentieller Radiotracer für den A3R im Rahmen der These vorgestellt wird. In der Arbeit (in den Manuskripten 2 & 3) ist sowohl die radiochemische Herstellung von [18F]FE@SUPPY:2, die Optimierung der Radiosynthese von [18F]FE@SUPPY, und die Automatisierung von beiden A3R-Tracern enthalten. Weiters werden auch die präklinischen Parameter wie Affinität, Selektivität, unspezifische Bindung, Biodistribution, logP, Autoradiographien, in-vitro und ex-vivo Metabolitenstudien dieser neuen Radiopharmaka in der Arbeit (Manuskripten 3 und 4) untersucht. Der Tracer [18F]FE@CIT (ein potentieller Tracer für den DAT zum Imaging von z.B. Parkinson) wurde erfolgreich bezüglich seiner metabolischen Stabilität und autaradiographischen Verteilung in einem Tiermodell im Rahmen der fünften Studie evaluiert. Die hohe Selektivität von [18F]FE@CIT gegenüber dem SERT und dem NET (Norepinephrintransporter) konnte bewiesen werden und war sogar signifikant höher als die Selektivität der etablierten Radiopharmaka [123I]ß-CIT and [123I]FP-CIT. Basierend auf diesen Daten, soll [18F]FE@CIT in Zukunft zur Diagnose von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen des Menschen (z.B. Parkinson, Depression, Drogenmissbrauch, etc.) angewendet werden. Dieses Projekt wurde teilweise von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW: DOC-fFORTE Nr. 22347 von D. Häusler) und dem Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF: P19383-B09 von M. Mitterhauser) gesponsert.

Abstract

(Englisch)

Positron Emission Tomography (PET) is the first choice technology for the visualization and quantification of receptors and transporters, enabling examination of e.g. neurological, psychiatric and oncological diseases on a molecular level. Therefore, new and innovative PET-radiopharmaceuticals need to be developed to get further insights into the biochemical mechanisms involved in pathological changes. PET-tracer development starts with the idea or modelling of the chemical structure of a (new) molecule with (hopefully) good binding characteristics to the desired target site. As next steps, the compound needs to be synthesized and radiolabelled with a suitable PET-nuclide. Then it has to be evaluated regarding its parameters in various preclinical experimental settings. Hence, two major tools are crucial in the development-process of new PET-tracers: 1) a fast and reliable production method –most desirable and optimal in an automated set-up, and 2) proof of tracer suitability (high affinity, high selectivity and specificity, beside low unspecific binding) through preclinical evaluation in an animal model, prior to human application. Both aspects, the radiochemical preparation and automatisation, as well as the biopharmaceutical evaluation are presented in the thesis in 5 different manuscripts. In detail, the development and preclinical evaluation of 4 different PET-tracers ([11C]DASB, [18F]FE@SUPPY, [18F]FE@SUPPY:2, and [18F]FE@CIT) for 3 targets, the serotonin transporter (SERT), the adenosine A3 receptor (A3R) and the dopamine transporter (DAT), respectively, are covered in the present thesis. The first manuscript presents a method for a fast, reliable and fully-automated radiosynthesis of [11C]DASB (a tracer for the imaging of the SERT in human brain in e.g. depression patients) will facilitate further clinical investigations (e.g. for the department of psychiatry and psychotherapy of the medical university of Vienna) with this tracer. [18F]FE@SUPPY was introduced as the first A3R PET-tracer recently. The adenosine A3 receptor is expressed in high levels in tumor cells, but not in the majority of normal cells. Potential application of a tracer for the A3R will be inflammation processes, oncological diseases as solid tumors; breast-, colon-, lung-, pancreas-, prostate-, melanoma- and brain metastases, as well as ischemia (brain and heart) and neurological pathologies as glaucoma and epilepsy. [18F]FE@SUPPY:2, a completely new potential 18F-fluoroethylated radiotracer for the A3R, is presented in the thesis. The thesis covers the radiochemical preparation of [18F]FE@SUPPY:2 and the automation of the radiosyntheses of both radiotracers in manuscript 2 and 3. Moreover, preclinical evaluations (affinity, selectivity, unspecific binding, biodistribution, logP, autoradiography and in-vitro and ex-vivo metabolic stability) of the two tracers were conducted, and also a comparison of these parameters are given in manuscripts 3 and 4. [18F]FE@CIT, a potential new tracer for imaging of the DAT for e.g. Parkinson patients, was successfully further evaluated in terms of metabolic stability against CES and autoradiographic distribution on rat brain slices. The high selectivity of [18F]FE@CIT over SERT and NET was confirmed in this study, and furthermore, it was even significantly higher than the selectivity of the well known tracers [123I]ß-CIT and [123I]FP-CIT. Based on these results, we aim for the future diagnostic application of [18F]FE@CIT in humans with neurological and psychiatric diseases caused by changes in the dopaminergic system (e.g. Parkinson’s disease, depression, drug abuse). This project was partly sponsored by the Austrian Academy of Sciences (DOC-fFORTE Nr. 22347) awarded to D. Haeusler and by the Austrian Science Fund (FWF P19383-B09) awarded to M. Mitterhauser.

Autor*innen

Daniela Häusler

Haupttitel (Englisch)

Preclinical tools in PET-tracer development

Hauptuntertitel (Englisch)

automatisation and biopharmaceutical evaluation with special emphasis on the adenosine A3 receptor

Paralleltitel (Deutsch)

Präklinische Aspekte in der Entwicklung von PET-Tracern ; Automatisierung und biopharmazeutische Evaluierung mit Schwerpunkt auf dem Adenosin A3 Rezeptor

Publikationsjahr

2010

Umfangsangabe

193 S.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Reingard Aigner ,

August Schubinger

Klassifikation

44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika

AC Nummer

AC08262927

Utheses ID

9427

Studienkennzahl

UA | 091 | 449 | |

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