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Responses of the innate immune system to the human pathogen Streptococcus pyogenes
Nina Gratz
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Zentrum für Molekulare Biologie
Betreuer*in
Pavel Kovarik
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29634.02747.560659-1
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Streptococcus pyogenes, auch bekannt als Gruppe A Streptokokkus (GAS), ist ein bedeutendes humanes Pathogen, das für eine Reihe von Krankheiten verantwortlich gemacht wird. Diese Krankheiten können relativ harmlos sein, wie zum Beispiel Mandelentzündung, aber auch extrem gefährlich für den Patienten, wie zum Beispiel invasive Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe, die zu einer nekrotisierenden Fasziitis, Sepsis oder zu einem streptokokkalen toxischen Schock-Syndrom führen können.
Bakterielle Pathogene werden von Zellen des angeborenen Immunsystems durch spezielle Rezeptoren, die auf die Erkennung von bestimmten bakteriellen Mustern von Bakterien spezialisiert sind, erkannt. Die Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind die wohl am besten charakterisierte Familie unter diesen Rezeptoren und jedes Pathogen wird von mindestens einem dieser Rezeptoren erkannt.
Jedoch sind die Moleküle, die für die Aktivierung einer Immunantwort gegen S. pyogenes verantwortlich sind, noch nicht bekannt.
Wir konnten zeigen, dass S. pyogenes zur Aktivierung einer inflammatorischen Antwort in aus dem Knochenmark von Mäusen gewonnenen Makrophagen führt, die durch die Produktion von Zytokinen wie TNF-alpha und IL-6 gekennzeichnet ist. Diese Aktivierung ist im Fall von S. pyogenes abhängig von dem Adapter-Molekül MyD88, jedoch unabhängig von den wichtigsten bakteriellen Rezeptoren TLR2, TLR4 und TLR9.
Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die Infektion von Zellen des angeborenen Immunsystems mit S. pyogenes zu einer Produktion von Typ I Interferonen (IFNs) und einer anschließenden Aktivierung des Jak/Stat Signaltransduktionsweges führt. Experimente mit Makrophagen, denen bestimmte Komponenten des IFN- Signaltransduktionsweges fehlen (IRF3, IRF1, STAT1, IFNAR1) und mittels siRNA-vermittelter Inaktivierung einer anderen Komponente dieses Signalwegs (TBK1) führten zu dem Schluss, dass die IFN-Produktion unterhalb eines noch nicht bekannten Rezeptors abhängig von IRF3, TBK1 und IFNAR1 aber unabhängig von bekannten TLRs geschieht, obwohl eine partielle Abhängigkeit von MyD88 beobachtet wurde.
Ferner deuteten mit Enzymen verdaute streptokokkale Extrakte darauf hin, dass streptokokkale DNA für die Induktion der IFN- Produktion wichtig ist. Allerdings sind auch in diesem Fall die Moleküle die für diese Induktion noch nicht bekannt.
Zusammengefasst wurde in dieser Studie gezeigt, dass Streptococcus pyogenes in der Lage ist, gleichzeitig mehrere Signaltransduktionswege im Wirt zu aktivieren. Dies könnte zu der bekannten Eigenschaft des Bakteriums beitragen, viele schwere inflammatorische Krankheiten hervorzurufen.
Abstract
(Englisch)
Streptococcus pyogenes, also known as group A streptococcus (GAS), is an important human pathogen responsible for a variety of diseases ranging from mild (e.g. tonsillitis) to more severe infections (e.g. invasive infections of skin and soft tissues that can develop into necrotizing fasciitis, sepsis or lethal toxic shock syndrome).
Bacterial pathogens are recognized by cells of the innate immune system through pattern recognition receptors (PRRs). Among them, the family of Toll-like receptors (TLRs) is the best characterized class of PRRs and virtually all pathogenic bacteria are recognized by at least one of them. However, the molecule(s) responsible for the activation of an immune response against S. pyogenes are not known yet.
We were able to demonstrate that activation of an inflammatory response in murine bone-marrow derived macrophages (BMDMs) against S. pyogenes, involving the production of cytokines such as TNF-alpha and IL-6, depends on the adaptor molecule MyD88, but not on the prototype bacterial receptors TLR 2, 4 and 9. Moreover, we could show that infection of innate immune cells with S. pyogenes causes the production of type I interferons (IFNs) and subsequent activation of the Jak/Stat signaling pathway. Experiments using BMDMs from mice deficient in components of the interferon pathway (IRF3, IRF1, STAT1, IFNAR1) and siRNA-mediated knock down of another important gene (TBK1) from this pathway revealed that IFN-production occurs downstream of an unknown PRR via IRF3, TBK1 and IFNAR1, but without the involvement of any described TLRs, although a partial dependence on MyD88 was observed. Furthermore, digested streptococcal extracts suggest that streptococcal DNA is required for the induction of IFN-beta production.
However, the receptor molecule which promotes the induction of the interferon response stays elusive. An experimental mouse model of skin infection using IFNAR1-deficient mice emphasized the important role of type I IFNs during the host immune response against GAS.
Taken together, our work demonstrates that Streptococcus pyogenes has the ability to induce multiple signalling pathways within the host, which may contribute the known high capability to cause severe inflammatory diseases.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Streptococcus pyogenes innate immune system Cytokines Toll-like receptor
Schlagwörter
(Deutsch)
Streptococcus pyogenes angeborenes Immunsystem Zytokine Toll-like Rezeptor
Autor*innen
Nina Gratz
Haupttitel (Englisch)
Responses of the innate immune system to the human pathogen Streptococcus pyogenes
Paralleltitel (Deutsch)
Die Antworten des angeborenen Immunsystems auf das humane Pathogen Streptococcus pyogenes
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
Getr. Zählg. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Mathias Müller ,
Giuseppe Teti
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC08309472
Utheses ID
9694
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |