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Persistent activation of the Jak2-Stat5 pathway in leukemia and liver cancer
Katrin Friedbichler
Art der Arbeit
Dissertation
Universität
Universität Wien
Fakultät
Fakultät für Lebenswissenschaften
Betreuer*in
Thomas Decker
URN
urn:nbn:at:at-ubw:1-29687.78619.632369-4
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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)
Abstracts
Abstract
(Deutsch)
Der Jak (Janus Kinase)/Stat (signal transducers and activators of transcription)
Signaltransduktionsweg ist für die Regulation von grundlegenden Zellfunktionen, wie Wachstum,
Überleben, Differenzierung sowie Entwicklungsprozessen von großer Bedeutung und ist einer der
wenigen zentralen Signalwege, die in Tumoren dereguliert sind. Stat5 Transkriptionsfaktoren
regulieren wichtige Zellfunktionen in Hämatopoese, Immunantwort, Reproduktion und
Fettstoffwechsel. Veränderte Stat5 Aktivierung wurde mit einer Reihe von verschiedenen
Krankheitsbildern in Verbindung gebracht, wie zum Beispiel Immundefekten,
Autoimmunerkrankungen, chronischer Entzündung, metabolischen Störungen oder maligner
Entartung von hämatopoetischen und epithelialen Zellen. Aus diesen Gründen rückten die
Funktionsweise von Stat5 und andere potentiell interagierende Signalwege ins Zentrum des Interesses.
In einem Modell wurde die konstitutive Aktivierung von Stat5 in hämatopoetischen Zellen durch eine
punktmutierte onkogene Variante von Stat5a (cS5) künstlich verursacht. Um die noch unbekannte
Rolle der Serin-Phosphorylierung von Stat5 Molekülen im hämatopoetischen System zu untersuchen,
wurden cS5 Moleküle mit zusätzlichen Mutationen von den C-terminalen Serinen 725 und 779
verwendet. In dieser Studie konnte der Stat5a Serin-Phosphorylierung keine wesentliche Rolle in
normalen hämatopoetischen Funktionen zugeordnet werden. Für die Transformation von myeloiden
Zellen durch die konstitutive Aktivierung von Stat5a ist die Phosphorylierung der beiden Serine
jedoch von unerwarteter, zentraler Wichtigkeit. Als weiterer Mechanismus für die onkogene
Wirkungsweise von konstitutiv aktivem Stat5a in hämatopoetischen Tumoren wurde die Aktivierung
des PI3K/Akt/mTOR Signalwegs durch Interaktion von Stat5a und Gab2 identifiziert.
Neben den wohlbekannten Funktionen im hämatopoietischen System spielt Stat5 auch in epithelialen
Zellen eine wesentliche Rolle. In Hepatozyten reguliert Stat5b longitudinales Wachstum durch die
Transkription von Wachstumshormon (GH)-stimulierten Genen (z.B. IGF-1) gemeinsam mit dem
Kofaktor GR (Glucocorticoidrezeptor). Sowohl die Hyperaktivierung als auch der Verlust von Stat5
sind im Zusammenhang mit der Entstehung von hepatozellulären Karzinomen beschrieben. Anhand
von GH-transgenen (GHtg) und Stat5-defizienten Mäusen (Stat5Δhep, AlfpCre) wurde die Rolle von
Stat5 bei der Entstehung von entzündlichen hepatozellulären Karzinomen, ausgelöst durch
hyperaktivierten Jak-Stat Signaltransduktionsweg, untersucht. Die Analysen ergaben, dass Stat5
essentiell für Größenwachstum ist und die polymorphen Kernstrukturen und die Größe der
Hepatozyten in GHtg Mäusen eindeutig von Stat5 bestimmt werden. Erstaunlicherweise wurde der
Tumorphänotyp durch Deletion von Stat5 verstärkt. Dies war mit massiver Fetteinlagerung in der
Leber (Hepatosteatose) verbunden, wie sie in Stat5/GR Knock-out Mäusen zu sehen ist. Die
Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es in der Leber von GHtg Mäusen bei Verlust von
Stat5 Proteinen zu einer beschleunigten Tumorentwicklung kommt, die durch erhöhte Lipidsynthese,
den Verlust von hepatoprotektiven Faktoren und ausgleichende Stat3 Aktivierung ausgelöst wird.
Abstract
(Englisch)
The Janus kinase (Jak)/Signal transducer and activator of transcription (Stat) signaling pathway
regulates fundamental cellular functions, such as proliferation, survival, and differentiation as well as
developmental processes. Importantly, it is one of the core pathways which is frequently deregulated
in primary tumors. Stat5 transcription factors have a key role in hematopoiesis, lipid metabolism,
reproduction, and the immune response. Aberrant Stat5 activation has been shown to contribute to a
wide range of diseases, such as immunodeficiency and autoimmune disease, chronic inflammation,
and cellular transformation in hematopoietic and epithelial cells. The biology of Stat5 function and its
potential cooperation with other signaling pathways has therefore become a growing area of research.
In our study on leukemogenesis, persistent Stat5 activity in hematopoietic cells was modeled by using
an oncogenic Stat5a variant (cS5), harboring the point mutation S710F. To analyze the hitherto
unrecognized role of Stat5a serine phosphorylation in this context, we generated cS5 constructs with
mutated C-terminal serines 725 and 779, either alone or in combination. We found no evidence for a
key role of Stat5a serine phosphorylation in normal hematopoietic cell types. Yet, our data suggest
that Stat5a serine phosphorylation is a prerequisite for cS5-mediated myeloid transformation.
Moreover, activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway through protein-protein interaction with the
Gab2 scaffold protein was found to be another mechanism by which constitutively activated Stat5a
contributes to multi-lineage leukemia and myeloproliferative disorders.
In addition to its well-known functions in the hematopoietic system, Stat5 also has a crucial role in
epithelial cells. In hepatocytes, Stat5 regulates postnatal body growth by transcription of growthmediating
target genes like IGF-1. Transcription of growth hormone (GH)-stimulated target genes is
mediated by Stat5 together with the glucocorticoid receptor (GR), which is its most important
cofactor. Both hyperactivation and deletion of Stat5 in hepatocytes have been implicated in the
development of hepatocellular carcinoma (HCC). Using GH transgenic (GHtg) and conditional
knockout mice lacking hepatic Stat5a/b (Stat5Δhep, AlfpCre), we analyzed the role of Stat5 in the
development of inflammatory liver cancer resulting from hyperactivated GH signaling.
Histopathologic analyses of the liver revealed that Stat5 is essential for postnatal body growth and that
the polymorphic nuclear shape and increased size of GHtg hepatocytes is clearly dependent on Stat5b.
Surprisingly, the tumor phenotype seen in GHtg mice was aggravated upon deletion of Stat5 and was
accompanied by increased hepatic fat deposition (hepatosteatosis), which was also observed as a result
of double knock-out of Stat5 and the GR in the liver. Our results suggest that in GHtg mice deletion of
hepatic Stat5 proteins leads to enhanced tumor formation secondary to increased lipid synthesis, loss
of hepatoprotective mediators, and compensatory Stat3 activation.
Schlagwörter
Schlagwörter
(Englisch)
Stat5 leukemia serine phosphorylation hepatocellular carcinoma growth hormone
Schlagwörter
(Deutsch)
Stat5 Leukämie Serin-Phosphorylierung Leberkrebs Wachstumshormon
Autor*innen
Katrin Friedbichler
Haupttitel (Englisch)
Persistent activation of the Jak2-Stat5 pathway in leukemia and liver cancer
Paralleltitel (Deutsch)
Persistente Aktivierung des Jak2-Stat5 Signalwegs in Leukämie und Leberkrebs
Publikationsjahr
2010
Umfangsangabe
216 S. : Ill., graph. Darst.
Sprache
Englisch
Beurteiler*innen
Wolfgang Mikulits ,
Markus Heim
Klassifikation
42 Biologie > 42.13 Molekularbiologie
AC Nummer
AC08310522
Utheses ID
9985
Studienkennzahl
UA | 091 | 441 | |